Los contactos pediátricos de casos índice con TB resistente a H y sensible a R, con una prueba de tuberculina (PT) o pruebas inmunológicas (IGRA) negativas, deben recibir 8–10 semanas de R, hasta confirmar una segunda PT o IGRA negativas. Si se produce conversión tuberculínica debe descartarse enfermedad y, si es así, continuar con R hasta completar 6 meses. La pauta a base de R sola administrada durante 4 meses, aunque hay muy poca evidencia en niños, podría ser una opción en adolescentes. La exposición a enfermos con cepas sensibles a H, a pesar de resistencia a otros fármacos, debe tratarse con 8–10 semanas de H hasta la repetición de una segunda PT o IGRA, según pauta habitual.

Los niños pequeños y escolares con infección tuberculosa latente (ITBL) infectados por una cepa resistente a H deberán tratarse con 6 meses de R. No hay suficiente evidencia en niños pequeños para administrar 4 meses; sin embargo, en adultos se recomiendan pautas con 4 meses de R y la efectividad de esta pauta está demostrada en adolescentes y podría administrarse 4 meses en estos pacientes, ya que hay experiencia documentada35,36. En caso de ITBL por cepa sensible a H y resistente a otros fármacos, se empleará la pauta habitual con H, durante 6–9 meses. Ante el desconocimiento de la sensibilidad de MBT y la posibilidad de resistencia, una opción es realizar profilaxis con HR durante 3 meses37.

Los niños con diagnóstico de enfermedad tuberculosa monorresistente a un fármaco de primera línea deberán tratarse con regímenes alternativos, siempre con fármacos de primera línea y con duración variable del tratamiento, como se señala en la tabla 1.

En cuanto a la enfermedad tuberculosa resistente sólo a H:

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  La pauta de elección recomendada es RZE durante 6-9 meses, pero puede optarse por otras 2 pautas alternativas: RZES durante 2 meses, continuar con 7RE hasta completar 9 meses o RZE diario 2 meses y completar RE diario 10 meses hasta un total de 12 meses. En caso de afectación extensa o formas cavitadas, debe valorarse la posibilidad de añadir una quinolona los 2 primeros meses.

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  Cuando se ha comenzado con un régimen de 4 fármacos (HRZE) y se documenta la resistencia a H, debe suspenderse H y continuar hasta completar 6-9 meses completos con los otros 3 fármacos. Si se conoce la resistencia a H en un niño que se encuentra ya en la fase de mantenimiento con HR, debe retirarse la H y añadir EZ, y continuar con REZ durante al menos 6 meses. Debe procurarse no cambiar nunca a un régimen de mantenimiento sin conocer previamente la sensibilidad de la cepa.

En cuanto a la enfermedad tuberculosa resistente sólo a R:

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  La pauta de primera elección consiste en un régimen de 12-18 meses de duración, luego se añade al régimen HZE una quinolona, y se emplea esta pauta de 4 fármacos incluida la quinolona durante 2 meses en el período de inducción, hasta completar al menos 12 meses con triple combinación incluyendo la quinolona 2HZEF+10-16HEF38.

Sin embargo, las pautas alternativas recomendadas por el Centro para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC), el British Thoracic Society (BTS) y la Organización Muncial de la Salud añaden inicialmente una fluorquinolona sólo si existe enfermedad extensa, y el régimen sería el siguiente12,37,39,40:

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  2HZEF+ 16HE, con una duración total de 18 meses12,39,40.

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  2HZEF+9-12 HZE, con una duración total de 11–14 meses37.

En pacientes con TB extensa y cavitada se aconseja añadir un antituberculoso inyectable, sobre todo en fase de inducción.

La enfermedad tuberculosa resistente a Z o a E no presenta problemas, pues se seleccionan los otros 3 fármacos (HRE o HRZ) en inducción y se realiza el mantenimiento con HR, con duración estándar en caso de resistencia a E y obligatorio 9 meses, en caso de resistencia a Z. En la tabla 1 se resumen las posibilidades terapéuticas en caso de resistencia aislada a un fármaco de primera línea.

Aunque las guías iniciales de la OMS indicaban que H en monoterapia podía utilizarse para niños expuestos a TB-MDR, trabajos recientes demuestran que no es eficaz41. En general, los niños inmunocompetentes en contacto con enfermos con TB-MDR y con PT negativa pueden tratarse con un seguimiento estrecho sin profilaxis12. En casos muy especiales de niños muy pequeños, con alto riesgo de progresión a enfermedad, un régimen para considerar podría ser 2 fármacos de sensibilidad conocida a la cepa (las posibilidades son Z+E diario o Z+levofloxacino [L] diario durante 8–10 semanas42). Este último régimen presenta mayor toxicidad y debe vigilarse estrictamente. Tanto si se decide tratar la exposición como si no, la vigilancia debe ser muy estrecha y será obligatorio repetir la PT a las 8–10 semanas y actuar en consecuencia, considerando siempre la sensibilidad del caso inicial. Si el niño no hace un viraje positivo del test de Mantoux puede suspenderse el tratamiento, aunque el seguimento debe continuarse al menos hasta 24 meses.

En caso de ITBL, una extensa revisión realizada a través de The Cochrane Library43 concluye que al balancear los beneficios y los efectos secundarios asociados con la profilaxis secundaria en adultos infectados por TB-MDR, no hay suficiente evidencia para recomendarla sistemáticamente. En niños, según las recomendaciones de la ATS37 no está claro si es preferible mantener un régimen empírico de 2 fármacos (ZE o ZL) o un seguimiento estrecho y prolongado sin iniciar tratamiento. En un estudio a gran escala44, los niños expuestos a adultos con TB-MDR y tratados con 2 fármacos de sensibilidad conocida desarrollaron enfermedad con menor frecuencia que los no tratados (el 5 frente al 20%; p<0,05). Por tanto, puede ser recomendable la administración de 2 fármacos de sensibilidad conocida (si es posible ZE) durante 9–12 meses en los niños con ITBL por cepas multirresistentes. En caso de no conocer la sensibilidad de la cepa o no poder asegurar la adherencia al régimen, la opción de vigilar estrechamente sin tratamiento puede plantearse con un riguroso seguimiento clínico y radiológico. Los niños deben seguirse durante al menos 2–3 años, independientemente de la opción elegida.

La enfermedad TB-MDR representa la mayor dificultad de tratamiento, ya que H y R son los 2 fármacos fundamentales para la erradicación del MTB. Además, en ocasiones existe resistencia asociada a otros fármacos de primera línea, como E o S. Los principios básicos generales que deben considerarse en el tratamiento de niños con enfermedad tuberculosa multirresistente se exponen en la tabla 2.

No existen esquemas terapéuticos fijos de tratamiento, y deberá ser el experto, guiado por la sensibilidad de la cepa del paciente o del caso índice, el que elabore y determine el régimen de elección en cada caso39,45–47. Es fundamental establecer circuitos adecuados de referencia para los pacientes y organizar los recursos para asegurar que los niños se remiten a unidades de expertos. Se debe realizar un tratamiento de inducción con 4-6 fármacos de sensibilidad conocida, incluyendo siempre todos los fármacos útiles de primera línea, un aminoglucósido inyectable y una fluorquinolona siguiendo las normas recomendadas por la OMS12. En la fase de mantenimiento se utilizará una combinación de al menos 3 fármacos activos. Para facilitar la selección del tratamiento existe disponible una tabla de grupos de fármacos (tabla 3). Atendiendo a las preferencias de fármacos deben elegirse todos los posibles del grupo I, uno del grupo II, uno del grupo III y los que sean necesarios del grupo IV; si todavía con esto no se ha conseguido completar el número mínimo, se escogerán fármacos del grupo V12 (tabla 4). Los fármacos de segunda línea deben utilizarse cuando sea estrictamente necesario en las dosis recomendadas (tabla 5) y siempre con la intervención de un experto. La duración del tratamiento debe ser de 18-24 meses o al menos 12 meses desde la negativización de los cultivos37. La duración recomendada del fármaco inyectable es de 6 meses12 y debe mantenerse diariamente durante al menos 2 meses o hasta la negativización de los cultivos40; puede continuarse posteriormente con pautas de 3 veces por semana hasta completar 6 meses.

Se define como TB-XDR a la enfermedad con resistencia a H, a R, a todas las fluorquinolonas y al menos a un agente inyectable (aminoglucósidos o capreomicina). Presentan un alto riesgo de fracaso terapéutico. El tratamiento debe ser individualizado, y en una primera fase con el paciente hospitalizado y estrictamente aislado6. Uno de los objetivos añadidos es que no se asocien nuevas resistencias. La pauta debe incluir 5 o 6 fármacos durante un período mínimo de 24 meses, y mantener el fármaco inyectable durante 12 meses. Deben utilizarse todos los fármacos con actividad demostrada que queden del grupo I, uno del grupo II, uno del grupo III y completar con los fármacos de los grupos IV y V, incluyendo, si es necesario, linezolid, isoniazida en dosis altas, clofazimina, amoxicilina clavulánico o macrólidos34,50,51. Si aun así no completamos el régimen recomendado, se debe valorar reforzar el tratamiento con imipenem intravenoso durante 6 meses, y asociar interferón-γ52. En caso de fracaso y lesión focal, especialmente lesión cavitaria en adolescentes, debe valorarse la cirugía49.

Deben tratarse con la misma estrategia y duración que la forma pulmonar12, aunque se debe valorar prolongar el tratamiento en aquellas formas miliares y osteoarticulares, sobre todo si existen otros factores de riesgo, y en las formas que afectan al SNC, en las que se seleccionarán fármacos que atraviesen mejor la barrera hematoencefálica. I, Z, etionamida y cicloserina presentan buen paso a líquido cefalorraquídeo (LCR). R atraviesa regular la barrera, excepto si hay meningitis. Amikacina, kanamicina y capreomicina penetran sólo si existe inflamación meníngea. E penetra aceptablemente si se emplean dosis altas (20–25mg/kg/día), y PAS tiene mala penetración. Las fluorquinolonas tienen penetración variable, aunque algo mejor las de última generación, especialmente moxifloxacino. En la tabla 6 se muestra la difusión de los fármacos en meningitis TB12,53,54.

En niños infectados por VIH se recomienda tratar a todos los expuestos durante 12 meses, y considerar que es muy probable que el niño no presente una PT positiva. Existe un riesgo 4 veces mayor de desarrollar enfermedad tuberculosa en niños con<15% de linfocitos CD4 y 3 veces más si la carga viral del VIH es superior a 5×10log1055. Los niños con ITBL deben seguir la misma pauta de 12 meses de tratamiento, y es deseable siempre conocer la sensibilidad de la cepa del caso inicial.

En adultos se ha demostrado una mayor supervivencia si se inicia el tratamiento de la TB simultáneamente al tratamiento antirretroviral, si éste estuviese indicado, contrariamente a la hipótesis previa de iniciar antes el tratamiento antituberculoso para evitar un síndrome de reconstitución inmunitaria56. Estudios recientes demuestran que una de las causas principales del empeoramiento de estos pacientes es la existencia de una cepa resistente al tratamiento antituberculoso estándar57.

Debe prestarse especial atención a la toxicidad añadida que puede ocasionar el tratamiento antirretroviral y antituberculoso de forma simultánea, así como las interacciones de ambas, en especial de R con los inhibidores de la proteasa y con algunos no análogos de nucleósidos. Otros fármacos, como la etionamida, también pueden interaccionar, aunque no está claro si es necesaria la modificación de las dosis.

En la enfermedad TB-R sólo a H, el régimen terapéutico debe consistir en R o rifabutina, Z y E durante al menos 9–12 meses8. En enfermedad TB–R sólo a R se recomienda una duración del régimen de 14–20 meses: 2HZES+12-18HZS8. En adolescentes se recomienda 2HZE-quinolona+12-18HE-quinolona, y si la enfermedad es avanzada puede añadirse un aminoglucósido los 2–3 primeros meses8.

La TB-MDR y la TB-XDR en niños infectados por VIH son situaciones de extrema gravedad6. Las pautas son las mismas que en los niños no infectados, pero es obligatorio el TDO y la duración recomendada del tratamiento es de un mínimo de 12 meses en casos de baciloscopia y cultivos negativos, y podría prolongarse hasta 18–24 meses en bacilíferos8. Posteriormente, deben realizarse revisiones muy estrechas durante los siguientes 24 meses.

Existe escasa experiencia en el tratamiento de la TB-R durante el embarazo, aunque no parece haber problemas de toxicidad fetal importante con el empleo de fármacos de segunda línea58–62. Se recomienda iniciar tratamiento a partir del segundo trimestre, aunque puede iniciarse en el primero en caso de enfermedad grave58. Si es posible, debe evitarse el uso de aminoglucósidos y etionamida/protionamida hasta el momento del parto debido a su potencial riesgo de teratogenicidad60.

Se recomienda estudio anatomopatológico de la placenta y evaluar al recién nacido con una exploración física minuciosa, PT, ya que un 20% puede ser positivo, y radiografía de tórax60,61. Ante la sospecha de TB congénita, deben realizarse cultivos de jugo gástrico y LCR, fondo de ojo y ecografía cerebral y abdominal e instaurar un tratamiento antituberculoso inmediato basado en la sensibilidad de la cepa materna60,61.

Debe separase al niño de la madre en el momento del parto si la madre está recibiendo un tratamiento incorrecto según el patrón de resistencias, si lleva menos de 3 semanas con un tratamiento antituberculoso eficaz o si su última baciloscopia es positiva o desconocida58,60. En caso de tratamiento correcto con baciloscopia negativa confirmada, el niño puede permanecer con la madre, aunque no se le debe dar el alta a domicilio hasta que se confirme que los contactos familiares no son contagiosos60,61. La mayoría de los autores recomiendan en esta situación la lactancia materna, aunque existe escasa evidencia del paso de los fármacos de segunda línea a leche materna58,59. El recién nacido debe recibir suplementos con piridoxina (en caso de no recibirlos ya, si está en profilaxis con H) si la embarazada recibe H, cicloserina o etionamida/protionamida58,60.

En niños asintomáticos con radiografía de tórax normal y PT negativa debe administrarse profilaxis antituberculosa60. En caso de resistencia aislada a H en la madre, se utilizará R en el recién nacido y, en caso de monorresistencia a cualquier otro fármaco, se empleará H60. Si se sospecha resistencia en la madre, pero no se ha confirmado, una opción es iniciar tratamiento combinado con H y R hasta conocer la sensibilidad de la cepa61. La profilaxis debe mantenerse durante 3 meses. Al cabo de este tiempo, se repetirá la PT. Si es negativa y la madre cumple bien su tratamiento o lo ha finalizado, se suspenderá la profilaxis, aunque conviene repetir nuevamente la PT al niño a los 6 meses y al año. Si se sospecha que el cumplimiento en la madre puede ser irregular o el seguimiento del niño complicado, está indicada la vacunación BCG en el niño tras completar el período de profilaxis60,61.

En caso de enfermedad tuberculosa multirresistente materna, no está clara la mejor pauta de profilaxis en el niño. La mayoría de los autores recomiendan la vacunación con BCG en el neonato por el riesgo de fracaso o recidiva de la TB materna, incluso con un tratamiento apropiado59,61. Tras la vacunación, especialmente si a la madre se la ha tratado correctamente y presenta baciloscopia negativa, la mejor opción es dejar al niño sin profilaxis bajo un estrecho seguimiento clínico61 con controles de PT, pruebas inmunológicas in vitro (Quantiferón o Elispot) y radiografía de tórax a los 3, 6, 12, 18 y 24 meses. Las pruebas inmunológicas de detección de interferón-γ evitan la interferencia con la vacunación BCG y permiten un diagnóstico precoz de la infección61,62. En caso de positividad, durante el seguimiento debe descartarse enfermedad activa y, si es así, iniciar una pauta con ZE durante 12 meses. En caso de que a la madre se la haya diagnosticado de TB-MDR en el último trimestre del embarazo o posparto, o presente baciloscopia positiva en el momento del parto, la mejor opción de profilaxis en el neonato es iniciar una pauta combinada de ZE, tras la vacunación BCG, que debe administrarse durante 9 meses y mediante TDO61,62. La profilaxis se suspenderá si en el control de los 9 meses la madre presenta baciloscopia negativa y el test de Mantoux, las pruebas de detección de interferón-γ y la baciloscopia del lactante son negativas, aunque el seguimiento debe hacerse hasta los 2 años de vida61, ya que se han descrito fracasos de profilaxis con esta pauta62.

Si con cualquiera de las 2 pautas de profilaxis existiera la sospecha clínica de TB durante el seguimiento, se debe iniciar tratamiento antituberculoso de inmediato, y debe usarse siempre ZE (si son activos) y al menos 3 fármacos nuevos según la sensibilidad de la cepa de la madre y con las mismas pautas que en el niño mayor.