Siendo el dolor en neonatos hospitalizados una cuestión fundamental, históricamente ha sido subestimada1. Durante su estancia, estos pacientes se someten a numerosos procedimientos dolorosos, como punciones lumbares, cateterismos, extracciones de sangre e inserciones de sondas. Sobre la base de estudios previos, se estima que los recién nacidos ingresados en la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN) son sometidos a un promedio de hasta 16 procedimientos al día2,3.

El tratamiento del dolor es especialmente importante en prematuros, ya que se ha demostrado que un manejo inadecuado en esta población repercute negativamente en el neurodesarrollo4. En concreto, una mayor exposición al dolor en los bebés prematuros se ha asociado con afectaciones en el desarrollo neurológico, emocional y conductual durante la infancia5–7. Aunque el dolor no tratado y la sedación inadecuada pueden ser perjudiciales, el tratamiento farmacológico del dolor y el estrés en recién nacidos no está exento de riesgos. Los analgésicos y los sedantes pueden provocar efectos adversos como depresión cardiorrespiratoria, hipotensión, disminución de la motilidad gastrointestinal, tolerancia o síndrome de abstinencia, existiendo también una creciente preocupación por sus posibles repercusiones sobre el neurodesarrollo a largo plazo8.

El manejo del dolor en neonatos incluye medidas tanto farmacológicas como no farmacológicas. Se ha demostrado que algunas medidas no farmacológicas son eficaces para determinados procedimientos9. A pesar de ello, no se ha establecido un protocolo farmacológico estandarizado10. Actualmente, cada UCIN debe establecer su propio protocolo de manejo basado en la evidencia disponible11. En nuestro centro, el manejo del dolor está estandarizado. Sin embargo, en Europa, la mayoría de los fármacos que se utilizan habitualmente carecen de indicaciones para el tratamiento de pacientes prematuros y solo unos pocos tienen indicaciones para recién nacidos a término. Además, en el caso de algunos fármacos, como la metadona o el midazolam, la ficha técnica del producto recomienda explícitamente su uso en recién nacidos12.

Debido a la falta de alternativas terapéuticas autorizadas, la dosificación de fármacos en esta población a menudo se extrapola de datos farmacocinéticos obtenidos en niños o adultos. A menudo estas extrapolaciones no se apoyan en estudios robustos que confirmen su seguridad o eficacia, especialmente en recién nacidos prematuros. Por otro lado, técnicas avanzadas como la oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) y la hipotermia terapéutica alteran la farmacocinética de los fármacos, si bien su impacto en la práctica clínica sigue sin estar suficientemente caracterizado13,14. Esta incertidumbre subraya la necesidad de llevar a cabo estudios en el mundo real para evaluar el uso de estos tratamientos y sus posibles efectos adversos.

Aunque se han realizado estudios a gran escala sobre la medicación utilizada en el manejo del dolor neonatal, hasta ahora no se ha investigado a fondo la exposición acumulativa a estos tratamientos durante la estancia en la UCIN. Gran parte de la evidencia previa proviene de encuestas o registros que no proporcionan información detallada sobre la duración del tratamiento o las dosis administradas10. Esta limitación, crítica para los prescriptores, afecta a la toma de decisiones en la práctica clínica y a las evaluaciones de seguridad.

En este contexto, se diseñó un estudio con el objetivo principal de realizar un análisis detallado de los fármacos utilizados, las dosis administradas, la duración del tratamiento y sus indicaciones para el tratamiento farmacológico del dolor. Asimismo, evaluamos la seguridad del tratamiento, aportando datos fundamentales para optimizar la prescripción y mejorar el manejo del dolor en esta población vulnerable.

A lo largo del periodo de estudio, ingresaron 423 pacientes en la UCIN. De ellos, 357 cumplían los criterios de inclusión, y se excluyó a 48 pacientes trasladados desde otros centros y a 18 con estancias inferiores a 24 horas. Las características demográficas de los pacientes ingresados durante el periodo de estudio se describen en la tabla 1.

De los pacientes ingresados en la UCIN, el 53,22% (n=190) requirió tratamiento con algún sedante o analgésico. Considerando exclusivamente a los que requirieron un nivel de analgesia superior al paracetamol, el porcentaje de pacientes que recibieron sedoanalgesia disminuyó al 31,37% (n=112) en el total de recién nacidos y al 33,88% (n=41) entre prematuros nacidos antes de las 32 semanas de gestación o con pesos inferiores a 1.500 g. La proporción de pacientes que recibieron sedoanalgesia con relación a sus características basales se muestra en la tabla 2. De los pacientes que recibieron sedoanalgesia, el 42,1% eran mujeres, con una mediana de EG de 36 semanas (RIC: 29-39) y de peso al nacer de 2.365 g. (RIC: 1.145-3.190). La mediana de días de ventilación mecánica fue de un día (RIC: 0-3) y, en cuidados intensivos, de 14 días (RIC: 6-34).

Se observó una diferencia estadísticamente significativa en el uso de sedantes y analgésicos entre los pacientes nacidos con EG inferior a 32 semanas o peso inferior a 1.500g y los nacidos con más de 32 semanas y 1.500g (61,15% [74/121] vs. 49,15% [116/236]; p=0,0041). Además, en el grupo de pacientes que requirieron ventilación mecánica, el 92,7% (101/109) recibió sedoanalgesia, en comparación con el 35,9% (89/248) de los no ventilados (p <0,005).

Los fármacos administrados para el manejo del dolor y la sedación durante el periodo de estudio, así como las indicaciones para las que se utilizaron, se recogen en la tabla 3. Conviene señalar que un mismo fármaco puede haberse administrado a un paciente para más de una indicación. Es importante destacar que nuestro protocolo no contempla el uso rutinario de opioides ni de bloqueantes neuromusculares para procedimientos no invasivos, como la ecografía. Los bolos registrados en relación con las pruebas de imagen correspondían a pacientes críticos que ya se encontraban inestables, en muchos casos con ventilación mecánica. En estos pacientes se administraron bolos adicionales para optimizar la estabilidad hemodinámica y respiratoria durante el procedimiento, más que por la necesidad de sedoanalgesia por la prueba de imagen en sí. La tabla 4 muestra las dosis mínimas y máximas de cada fármaco utilizado y la media de la dosis acumulada durante el ingreso en los pacientes incluidos en el estudio.

El paracetamol fue el fármaco de primera línea entre los analgésicos no opioides. Durante el periodo de estudio, más de la mitad de los pacientes recibieron paracetamol en algún momento. El metamizol se utilizó exclusivamente como antipirético y nunca como analgésico.

El fentanilo y la morfina se administraron en infusión continua como terapia de mantenimiento en 82 pacientes. El 96% de los pacientes (n=79) recibió fentanilo inicialmente, con cambio a la morfina en el 18,9% (n=15). La terapia de mantenimiento se inició con morfina en tres pacientes, dos de ellos hemodinámicamente estables. El remifentanilo se utilizó solo en dosis intermitentes en el 93,3% de los pacientes (n=14) durante la intubación.

Para la sedación, 68 pacientes recibieron infusiones continuas de dexmedetomidina. Diecinueve pacientes también recibieron midazolam en situaciones críticas que requerían sedación profunda. La EG corregida mediana de las pacientes que recibieron midazolam fue de 39 semanas (RIC: 35-40), y la de los que recibieron dexmedetomidina fue de 37 semanas (RIC: 27-39).

En cuanto a los relajantes musculares, se utilizaron cisatracurio y rocuronio. Solo se administraron en infusión continua durante la ECMO y en dos pacientes críticos con hernia diafragmática congénita durante el postoperatorio, siempre en pacientes con ventilación mecánica (n=5). En el resto de los procedimientos en los que se utilizaron relajantes musculares, se administraron dosis únicas.

Cinco pacientes recibieron hipotermia terapéutica, y todos recibieron fentanilo como analgésico. La dosis fue similar a la utilizada en los demás pacientes; ninguno recibió una dosis superior a 2μg/kg/h, y la dosis máxima mediana fue de 1,5μg/kg/h (RIC: 1-2). Todos los pacientes recibieron dexmedetomidina como sedante, y dos también recibieron midazolam.

En lo que respecta a los efectos adversos asociados al uso de estos fármacos, durante el periodo de estudio hubo un caso de intoxicación por paracetamol que requirió tratamiento con N-acetilcisteína. Debido a un error de administración, el paciente recibió una dosis de 75mg/kg en lugar de 7,5mg/kg. Se trataba de un paciente con una EG corregida de 27+4 semanas y un peso de 850 g. Cuatro horas después de la administración del fármaco, el paciente tenía un nivel sérico de paracetamol de 49,5mg/mL. Posteriormente, el nivel de paracetamol se normalizó, alcanzando un nivel indetectable, y el paciente no presentó ninguna manifestación clínica asociada.

Asimismo, en el 8,8% (6/68) de los pacientes tratados con dexmedetomidina fue necesario reducir la dosis o suspender temporalmente el tratamiento debido a hipotensión o bradicardia. En cuanto a los síntomas de abstinencia, el 50,7% (34/67) de los pacientes tratados con benzodiazepinas u opioides recibieron algún tipo de terapia de sustitución para prevenir o tratar el síndrome de abstinencia. De los pacientes tratados con opioides en infusión continua, el 53,1% (34/64) recibió metadona. Además, algunos pacientes (32,3%; 22/68) recibieron clonidina o lorazepam como sustitutivo de la sedación (dexmedetomidina o midazolam).

Nuestro estudio ofrece una perspectiva detallada sobre el uso de la sedoanalgesia en una UCIN de alta complejidad, destacando tanto la frecuencia de administración como la dosis de los distintos fármacos. En nuestra cohorte, el 53,2% de los pacientes requirió sedación. Este porcentaje es superior al 34% reportado en la cohorte del estudio EUROPAIN, en el que menos pacientes parecían requerirla10. Sin embargo, al comparar los datos de los pacientes nacidos con una EG inferior a 32 semanas al nacer con los datos de la cohorte sueca, el porcentaje de pacientes que requirieron sedoanalgesia intravenosa resultó ser similar (38,5% en la cohorte sueca vs. 33,8% en nuestro estudio)15. Estudios previos han demostrado que las actitudes hacia la analgesia neonatal pueden variar en función del contexto cultural y las guías de manejo nacionales16. La elevada proporción de uso de sedantes y analgésicos en nuestra cohorte sugiere una mayor concienciación sobre el manejo del dolor neonatal en nuestro entorno, así como el conocimiento/consciencia entre los profesionales españoles de que el dolor en las primeras etapas de la vida tiene efectos significativos sobre la salud a largo plazo que persisten en la infancia o incluso en la edad adulta.

Los resultados muestran que el fentanilo fue el opioide de primera línea en la mayoría de los casos, con cambio posterior a la morfina en pacientes con procesos prolongados o más graves. El remifentanilo se utilizó casi exclusivamente para la intubación orotraqueal, lo que concuerda con la literatura previa17. La sedación se basó principalmente en la dexmedetomidina, reservando el midazolam para pacientes en situaciones más críticas que requerían sedación profunda. Esta estrategia es consistente con estudios previos que sugieren que la dexmedetomidina puede ser una alternativa más segura a las benzodiazepinas, ya que la primera presenta un posible efecto neuroprotector, mientras que el uso de las segundas se ha asociado a efectos adversos sobre el neurodesarrollo18,19. El uso de relajantes musculares fue excepcional y se limitó a circunstancias particulares, como la ECMO o las cirugías mayores.

En el estudio EUROPAIN, el 82% de los neonatos ventilados recibieron algún tipo de sedoanalgesia10. En cambio, en nuestra cohorte el porcentaje ascendió al 92,7% de los neonatos ventilados. Con respecto a los opioides, la morfina fue el empleado con mayor frecuencia en el estudio EUROPAIN, mientras que en nuestra unidad fue el fentanilo. Además, el 25% de los neonatos en el estudio EUROPAIN recibieron midazolam, mientras que en nuestra cohorte la dexmedetomidina fue el sedante de primera línea, con un uso menos frecuente de midazolam. Cabe destacar que en el estudio EUROPAIN hubo un uso significativamente mayor de los relajantes musculares en infusión continua (7% vs. 4,6% en nuestro estudio). También identificamos otra diferencia importante con respecto al uso de fármacos para tratar o prevenir el síndrome de abstinencia. En el estudio EUROPAIN, el 8,1% de los pacientes tratados con opioides o benzodiazepinas recibieron fármacos con este objeto, en comparación con el 50,7% de nuestra cohorte. Esta discrepancia puede deberse a cambios en el abordaje de la abstinencia en los últimos años, ya que el estudio EUROPAIN se publicó hace diez años. En nuestra unidad, la decisión de instaurar el tratamiento con metadona no se basa en umbrales predefinidos de dosis acumuladas, sino en la duración de la exposición a opioides, la presencia de signos clínicos sugestivos de abstinencia y el criterio del equipo clínico.

Otro de los hallazgos relevantes del estudio fue el uso generalizado del paracetamol en diversos entornos clínicos. Su papel como agente de primera línea en el manejo del dolor postoperatorio está bien establecido y respaldado por evidencia robusta20. Sin embargo, en neonatos críticos, también se utilizó el paracetamol en combinación con opioides para lograr un efecto de ahorro de opioides y mejorar la seguridad del tratamiento21. En casos de dolor leve, como lesiones cutáneas, dermatitis del pañal o procedimientos menores, el paracetamol se utilizó frecuentemente como analgésico sistémico de primera línea. Aunque este abordaje es consistente con el perfil del paracetamol como fármaco seguro y bien tolerado, en estas situaciones se deben reforzar las medidas no farmacológicas para minimizar la exposición innecesaria a fármacos. Estos hallazgos evidencian la necesidad de optimizar los protocolos, consolidar el papel del paracetamol en el manejo del dolor postoperatorio y promover su uso como coadyuvante en determinados pacientes críticos. También fomentan la prescripción racional en el manejo del dolor leve.

En cuanto a las dosis acumuladas durante el ingreso, nuestro estudio es el primero en recoger y analizar esta información, por lo que no fue posible comparar estos resultados con datos previos, ya que no encontramos ningún estudio reciente que los proporcionara.

Con respecto a la hipotermia terapéutica, todos los pacientes recibieron analgesia con fentanilo y sedación con dexmedetomidina o midazolam. Esto contrasta con los resultados de una encuesta sobre la medicación utilizada en estos pacientes en las UCIN italianas, donde el 71,4% de los pacientes fueron manejados con monoterapia y el fentanilo (58,6%) fue el fármaco más utilizado22. Una revisión sistemática que comparó las estrategias de sedoanalgesia durante la hipotermia terapéutica reveló que la morfina era el fármaco más utilizado, a menudo en monoterapia, con un rango de dosis de 8 a 60μg/kg/h para la morfina y de 1 a 5μg/kg/h para el fentanilo23. La adición de dexmedetomidina a los opioides puede reducir la dosis necesaria de opioides y el tiempo hasta la extubación o el inicio de la nutrición enteral24. La combinación con dexmedetomidina en nuestra cohorte podría haber permitido una reducción de las dosis de opioides, con una dosis administrada máxima de 2μg/kg/h.

La sedoanalgesia en neonatos con encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI) sometidos a hipotermia terapéutica es un área de creciente interés y objeto de debate. En nuestro centro, al igual que en muchos protocolos clínicos, estos pacientes reciben sedoanalgesia de forma rutinaria en base al principio ético de evitar el dolor y el estrés en esta población tan vulnerable. Los datos preclínicos sugieren que el dolor y el estrés pueden contrarrestar los beneficios neuroprotectores de la hipotermia25. También están surgiendo datos clínicos: en un estudio retrospectivo en neonatos con EHI, el tratamiento con opioides se asoció a una reducción del daño cerebral en pruebas de neuroimagen y a una mejora en los resultados neurológicos a largo plazo26. Un ensayo aleatorizado multicéntrico europeo de hipotermia terapéutica mostró una eficacia mayor en comparación con estudios anteriores (número necesario a tratar, 4 vs. 6-9), hallazgo atribuido al hecho de que todos los lactantes enfriados también recibieron morfina o una dosis equivalente de fentanilo27. Sin embargo, otros estudios no han encontrado diferencias significativas: en un análisis secundario del ensayo aleatorio de hipotermia terapéutica del National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), la exposición a sedoanalgesia no se asoció con una mejora ni un empeoramiento del neurodesarrollo a largo plazo28. Estos resultados ponen de relieve que, aunque la sedoanalgesia puede mitigar el dolor y el estrés, también hay que considerar los posibles riesgos asociados. Entre ellos se encuentran la interferencia con la monitorización neurológica y neurofisiológica, la ventilación mecánica prolongada, la inestabilidad hemodinámica y la alteración de la farmacocinética de los fármacos durante la hipotermia, lo que puede dar lugar a una exposición aumentada a los mismos. Así, Róka et al. encontraron concentraciones séricas de morfina más elevadas entre las 24 y las 72 horas de vida en neonatos enfriados en comparación con neonatos normotérmicos que recibieron dosis equivalentes29. A pesar de que la muestra incluyó pocos pacientes con EHI, nuestro estudio aporta información valiosa del mundo real sobre el uso habitual de sedoanalgesia y la ausencia de efectos adversos observados en este subgrupo.

Un aspecto relevante de nuestro estudio es el uso de la vía intranasal para administrar sedantes y analgésicos. La administración intranasal de fentanilo y dexmedetomidina se utiliza en procedimientos específicos, como la canalización venosa y la inyección intraocular, y ofrece una alternativa no invasiva que facilita la analgesia en situaciones en las que la vía intravenosa no está disponible o resulta menos conveniente. La vía intranasal parece ser una opción eficaz y segura en los recién nacidos, aunque su uso aún no se ha generalizado a todas las unidades neonatales. La incorporación de esta vía en los protocolos de analgesia podría mejorar la atención neonatal30.

Nuestro estudio, basado en datos de la práctica clínica real, contribuye a la evidencia sobre el uso de sedantes y analgésicos en neonatos críticos. Los datos y la evidencia del mundo real son herramientas cruciales para mejorar el desarrollo y la seguridad de los fármacos en neonatología31. En este contexto, la implementación de sistemas de prescripción electrónica, como el utilizado en nuestro estudio, ofrece una oportunidad para mejorar la seguridad de la farmacoterapia neonatal32. La receta electrónica facilita la recogida estructurada de datos clínicos y terapéuticos, lo que permite registrar detalladamente las dosis administradas33.

Este estudio tiene varias limitaciones. Dada su naturaleza retrospectiva, la identificación de los efectos adversos puede haberse visto limitada por la calidad de los historiales clínicos. Además, no se evaluó la eficacia de los tratamientos porque no se analizaron las escalas de evaluación del dolor administradas durante el tratamiento. Sin embargo, entre las fortalezas del estudio se incluyen el gran tamaño de la muestra, el seguimiento de los pacientes durante todo el ingreso y el registro exhaustivo de las dosis administradas. Esto contrasta con otros estudios a gran escala sobre el tratamiento del dolor en neonatos, como EUROPAIN, en los que no fue posible registrar las indicaciones o las dosis10.

Nuestro estudio contribuye al conocimiento sobre el manejo de la sedación y la analgesia en la UCIN, haciendo hincapié en el papel del fentanilo como opioide de elección, el uso generalizado de la dexmedetomidina como sedante de primera línea y la necesidad de estrategias para reducir el síndrome de abstinencia neonatal por opioides. Se aporta información sobre las dosis administradas y dosis acumulada para cada fármaco, que no se ha recogido con detalle en estudios previos. La incorporación de sistemas de prescripción electrónica y el análisis de datos de la práctica clínica real pueden convertirse en herramientas clave para mejorar la seguridad y eficacia del tratamiento en estos pacientes.

La publicación de este estudio no cuenta con ninguna fuente de financiación.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.