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DOI: 10.1016/j.anpedi.2020.08.012
Open Access
Disponible online el 18 de Octubre de 2020
Hiperinsulinismo congénito en Gran Canaria
Congenital hyperinsulinism in Gran Canaria, Canary Isles
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Yeray Nóvoa Medinaa,b,
Autor para correspondencia
yeraynm@hotmail.com

Autor para correspondencia.
, Ángela Domínguez Garcíaa, Sofía Quinteiro Gonzáleza, Loida María García Cruzc, Alfredo Santana Rodríguezc
a Unidad de Endocrinología Pediátrica, Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil, Las Palmas de Gran Canaria, España
b Asociación Canaria para la Investigación Pediátrica (ACIP Canarias), Las Palmas de Gran Canaria, España
c Unidad de Genética Clínica, Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil, Las Palmas de Gran Canaria, España
Recibido 08 abril 2020. Aceptado 31 agosto 2020
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Tablas (5)
Tabla 1. Fármacos usados en el tratamiento del hiperinsulinismo congénito
Tabla 2. Caracterización clínica
Tabla 3. Caracterización genética y analítica
Tabla 4. Resultado de algoritmos predictores para mutaciones en los genes INSR y HNF4ɑ (pacientes 9 y 1, respectivamente)
Tabla 5. Resultados de sobrecarga oral de glucosa en madre de paciente con variante en INSR
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Resumen
Introducción

El hiperinsulinismo congénito (HC) es una patología seria caracterizada por la aparición de hipoglucemias graves. Las mutaciones patogénicas en los genes ABCC8 y KCNJ11 son la causa más frecuente, aunque también se han descrito en otros (GCK, GLUD1, HADH, HNF1A, HNF4A, SLC16A1, UCP2, HK1) y asociado a diferentes síndromes.

Material y métodos

Revisión retrospectiva de los pacientes con diagnóstico de HC en nuestra unidad durante los últimos 18años (2001-2018). El análisis genético incluyó un cribado de 11genes en ADN genómico a partir de sangre periférica (ABCC8, GCK, GLUD1, HADH, HNF1A, HNF4A, INSR, KCNJ11, SLC16A1, UCP2, SLC25A15).

Objetivos

Realizar una caracterización clínica y genética de los casos diagnosticados de HC en nuestro medio.

Resultados

Desde 2001 hemos tenido 10casos de HC persistente. Siete presentaron mutaciones en el gen ABCC8, uno en el gen HNF4α y en dos pacientes no se encontraron mutaciones patogénicas en los genes analizados. Cuatro pacientes presentaron mutaciones no descritas previamente. Se recurrió a la pancreatectomía en dos de los casos. El valor mínimo de insulina detectado en hipoglucemia fue de 6,81μUI/ml. La incidencia de HC persistente para Gran Canaria y Lanzarote es de 1/15.614.

Conclusiones

Cuatro pacientes presentaron mutaciones no descritas. El gen más frecuentemente afectado fue ABCC8. El 20% de los pacientes requirieron pancreatectomía. En todos los pacientes se objetivó un valor de insulina ≥6,81μUI/ml en el momento del diagnóstico. La incidencia de HC en Gran Canaria es elevada.

Palabras clave:
Hiperinsulinismo congénito
Incidencia
Gran Canaria
Genética
Hipoglucemia
Abstract
Introduction

Congenital hyperinsulinism (CH) is a severe disorder characterised by the appearance of severe hypoglycaemia. Pathogenic mutations in the ABCC8 and KCNJ11 genes are the most frequent cause, although its appearance also been associated to mutations in other genes (GCK, GLUD1, HADH, HNF1A, HNF4A, SLC16A1, UCP2, HK1), and with different syndromes.

Materials and methods

Retrospective review of patients diagnosed with CH in this unit during the last 18years (2001-2018). Genetic analysis included screening for 11genes in genomic DNA from peripheral blood (ABCC8, GCK, GLUD1, HADH, HNF1A, HNF4A, INSR, KCNJ11, SLC16A1, UCP2, and SLC25A15).

Objective

To carry out a clinical and genetic characterisation of the diagnosed cases of CH in Gran Canaria.

Results

There have been 10cases of persistent HC since 2001. Seven of them had mutations in the ABCC8 gene, one in the HNF4α gene, and in two patients, no pathogenic mutations were found in the analysed genes. Four patients presented with previously undescribed mutations. Pancreatectomy was performed in two of the cases. The minimum insulin value detected in hypoglycaemia was 6.81μIU/ml. The incidence of persistent CH for Gran Canaria and Lanzarote is 1/15,614.

Conclusions

Four patients had previously undescribed mutations. The most frequently affected gene was ABCC8. Pancreatectomy was required in 20% of the patients. An insulin value of ≥6.81μIU/ml was observed in all patients at the time of diagnosis. The incidence of CH in Gran Canaria is high.

Keywords:
Congenital hyperinsulinism
Incidence
Gran Canaria
Genetics
Hypoglycaemia
Texto completo
Introducción

El hiperinsulinismo congénito (HC) es una enfermedad rara, con una incidencia que varía entre 1:50.0001 (1990, Holanda), 1:35.4002 (2011, Japón) y 1:2.5003 recién nacidos vivos (1998, Arabia Saudí).

Es una enfermedad grave, potencialmente letal, ocasionada por una secreción descontrolada de insulina, resultando en la aparición de hipoglucemias frecuentes. Dichas hipoglucemias pueden afectar el desarrollo neurológico de los pacientes afectos, por lo que es importante realizar un diagnóstico temprano y adoptar las medidas terapéuticas adecuadas lo antes posible. La edad de aparición de las hipoglucemias es variable, oscilando entre días y años tras el nacimiento.

El diagnóstico no siempre es fácil. Ante la presencia de hipoglucemias repetidas es aconsejable obtener una muestra crítica en el momento de la hipoglucemia (un valor <50mg/dl se considera suficiente para realizar el estudio) para valorar los niveles de los principales agentes reguladores de la glucemia. Si esta hipoglucemia no es espontánea, hay que intentar provocarla mediante ayunos prolongados, con duración controlada en función de la edad de los pacientes (desde 12-18h en período neonatal, 24h en lactantes, 36h en niños mayores de 1año de edad y hasta 72h en adolescentes y adultos)4. La presencia de al menos dos de los siguientes criterios se considera diagnóstico de HC en el contexto de hipoglucemia5: niveles detectables de insulina, incremento de las cifras de glucemia tras administración de glucagón (>30mg/dl) y requerimientos de dosis altas de glucosa i.v. para mantener la euglucemia (entre 3-7mg/k/min en menores de 6meses y >7mg/k/min en mayores de 6meses). Otros datos apoyan el diagnóstico, como los niveles bajos de cuerpos cetónicos (β-OHbutirato), ácidos grasos libres o IGFBP-16.

Las mutaciones en el canal de potasio de la célula β pancreática (genes ABCC8 y KCNJ11) son la causa más frecuente (entre el 40 y el 60% de los casos), aunque también se han descrito alteraciones en otros genes de forma aislada (GCK, GLUD1, HADH, HNF1α, HNF4α, SLC16A1, UCP2, HK1), en asociación con otras alteraciones (PGM1, PMM2, CACNA1D, FOXA2) o en síndromes ya conocidos (Beckwith-Wiedemann, Sotos y Kabuki, entre otros)7,8. Aun así, en el 30-55% de los casos de HC persistente no se encuentra un diagnóstico etiológico7,9.

Histológicamente el grado de afectación pancreática puede ser difuso o focal. En el primero de los casos las células β se ven afectadas en todo el tejido pancreático, mientras que en la forma focal podemos encontrar una hiperplasia adenomatosa localizada en una región del páncreas10. Para diferenciarlas es preciso realizar estudio con PET-L-DOPA.

Existe una clara correlación genotipo-fenotipo en la respuesta al tratamiento en el HC. Los pacientes que presentan mutaciones en el canal de potasio presentan una peor respuesta al tratamiento farmacológico. La existencia de variantes patogénicas bialélicas (en homocigosis o heterocigosis compuesta) resulta en un bloqueo de expresión de los canales de KATP produciendo una ausencia de respuesta al tratamiento con diazóxido. Las mutaciones en un solo alelo producen una afectación variable en la capacidad funcional de los canales de KATP, oscilando entre afectación severa con mala respuesta al diazóxido y afectación leve, con buena respuesta al mismo.

La forma de herencia también influye en el grado de afectación histológica pancreática. Así, la presencia de una sola mutación en el canal de potasio heredada por vía paterna en conjunción con una mutación de novo somática de la región 11p15 resulta en la ausencia de canales KATP en zonas localizadas del páncreas (lesión focal). De esta forma, el hallazgo de una sola mutación en heterocigosis heredada por vía paterna nos ayuda a predecir, con alta probabilidad, la presencia de lesiones focales. En algunas series se confirma el hallazgo hasta en un 74% de los casos9. En otras, el hallazgo de la mutación heredada por vía paterna predice la aparición de lesión focal con una sensibilidad del 97% y una especificidad del 90%11.

Un diagnostico etiológico temprano es importante. Las estrategias varían según los centros, aunque en general se utilizan paneles dirigidos a la detección de mutaciones en los genes que codifican el canal de potasio (ABCC8 y KCNJ11) en los pacientes que no responden a dosis plenas de diazóxido (15-20mg/kg/día durante al menos 5días). Algunas series7 descubren afectación de estos genes en hasta el 88% de los casos. Esta estrategia permite detectar de forma temprana a los pacientes que presentan lesiones focales, pudiendo beneficiarse así de una cirugía temprana y generalmente curativa7,9.

Para los pacientes que presentan buena respuesta al tratamiento con diazóxido se suelen utilizar paneles más amplios, incluyendo genes como ABCC8, KCNJ11, GLUD1, GCK, HADH, UCP2, HNF4α, HNF1α y MCT1.

El tratamiento es complejo y multidisciplinar e incluye aportes elevados de glucosa, fármacos (tabla 1) que actúan sobre la estabilidad de membrana de la célula β y, en algunos casos, cirugía. Las familias necesitan apoyo psicológico y ayuda en la integración a la vida fuera del hospital, por lo que se hace necesaria la colaboración con trabajadores sociales y psicólogos.

Tabla 1.

Fármacos usados en el tratamiento del hiperinsulinismo congénito

  Dosis  Mecanismo de acción  Efectos secundarios 
Diazóxido  5-15 mg/kg/día en 2-3 dosis/día (oral)  Abre el canal de KATP y disminuye la despolarización de membrana de la célula β  Hipertricosis, retención de líquidos y sodio, edema, hipertensión pulmonar (para evitar los síntomas derivados de la retención de líquidos suele asociarse a diuréticos como las tiazidas [hidroclorotiazida, 1-2 mg/kg/día]), trombocitopenia y neutropenia, náuseas, vómitos, anorexia, diarrea, cefalea 
Análogo de somatostatina de acción corta
Octreótido  5-20μg/kg/día cada 6-12 h (subcutánea)  Disminuye la actividad del gen promotor de insulina, inhibe los canales de calcio voltaje dependientes e inhibe la actividad adenil-ciclasa  Sintomatología digestiva: enterocolitis necrosante (no recomendado en menores de 4-5 semanas de vida), náuseas, dolor abdominal, diarrea, colelitiasis, hipertransaminasemia, enlentecimiento de velocidad de crecimiento, hipotiroidismo subclínico, bradicardia, prolongación del QT 
Análogos de somatostatina de acción prolongada
Lanreótido  30-120 mg/kg cada 4 semanas (intramuscular)  Disminuyen la actividad del gen promotor de insulina, inhiben los canales de calcio voltaje dependientes e inhiben la actividad adenil-ciclasa  Igual que octreótido 
LAR-octreótido  10-30 mg/kg cada 4 semanas (intramuscular)     
Nifedipino  0,25-2,5 mg/kg/día cada 8-12 h (oral)  Bloquea el canal de calcio  Mareos, cefalea, náuseas 
Glucagón  Dosis de rescate: 0,5-1mg (subcutánea/intravenosa)Dosis intravenosa en infusión: 2-10 μg/kg/h  Activa la glucogenólisis y la gluconeogénesis  Oclusión de vías venosas y bombas (escasa estabilidad en preparados actuales al diluirlos en suero), eritema necrolítico migratorio (muy raro) 
Sirolimus  0.5-1 mg/m2/d. Incrementar hasta alcanzar niveles plasmáticos: 5-15ng/ml (oral)  Inhibe la proliferación de células β y la liberación de insulina.Induce resistencia a la insulina  Inmunosupresión, sepsis, linfoma, disfunción renal y/o hepática, angioedema, hiperlipidemia. 

Fuente: adaptado de De Cosio y Thornton4.

Material y métodos

Realizamos una revisión retrospectiva de los pacientes con diagnóstico de HC en nuestra unidad durante los últimos 18años (2001-2018). Al ser centro de referencia provincial, nuestro hospital recibe los pacientes afectos de enfermedades graves procedentes de las islas de Gran Canaria, Lanzarote y Fuerteventura.

En el caso1, dada la sospecha clínica (al encontrar cifras de glucemia en rango diabético en la adolescencia), se realizó un estudio dirigido a los genes HNF1α y HNF4α. En los casos2, 3 y4 los estudios se dirigieron a los genes que afectan el canal de potasio (ABCC8 y KCJN11). En el resto de pacientes el análisis genético incluyó un cribado de 11genes (ABCC8, GCK, GLUD1, HADH, HNF1α, HNF4α, INSR, KCNJ11, SLC16A1, UCP2 y SLC25A15). Para los estudios se usó secuenciación masiva (Illumina), interpretando los resultados con diversas herramientas bioinformáticas según el cuadro clínico de cada paciente.

Durante ese período, según datos del Instituto Canario de Estadística (ISTAC) a partir de datos del Instituto Nacional de Estadística (INE), hubo un total de 130.095 nacimientos en la isla de Gran Canaria y de 26.408 en la isla de Lanzarote.

Resultados

Desde 2001 hemos tratado 8casos con estudio genético positivo para HC y 2 en los que no se encontró ninguna mutación clasificada como patogénica (casos9 y10). De ellos, uno procedía de la isla de Lanzarote y 9 de la isla de Gran Canaria. Las características clínicas de los pacientes se resumen en la tabla 2. Las características genéticas y analíticas se resumen en la tabla 3.

Tabla 2.

Caracterización clínica

Paciente  Año de nacimiento  Sexo  EG (sem)  PN (g)  Peso (P)  Inicio síntomas  Dosis máxima de glucosa i.v. (mg/kg/min)  Dosis máxima de diazóxido (mg/kg/día) 
2001  38  4.000  > P97  Primer día  7,8   
2002  35  2.850  P90  Primer día (convulsión)  20  30 
2004  39  3.430  P75  Primer día (convulsión)  −  18 
2011  40  5.200  > P97  Primer día (convulsión)  20  15 
2015  34,7  4.300  > P97  Primer día  20  20 
2015  39,7  4.190  > P97  Primer día  12  20 
2017  36  3.640  > P97  Primer día  20  20 
2017  40  4.860  > P97  Primer día  20  10 
9  2016  M  39  3.700  P90  Primer día  13  10 
10  2004  V  38  2.770  P20  5.° mes (convulsión)  10  10 

P: percentil.

Se ha marcado en negrita los pacientes en los que no se han encontrado mutaciones patogénicas (pacientes 9 y 10).

Tabla 3.

Caracterización genética y analítica

Paciente  Gen afecto  Mutación  Exón  Familiar afecto  Glucosa (mg/dl)/insulina(μUI/ml) al diagnóstico  Amonio (μg/dl) (27-90) 
HNF4α  c*17G>A en heterocigosis    Madre  29/19,1  − 
ABCC8(SUR1)  1332+4438_1631-9207del (homocigosis)Macrodeleción que incluye exones 9 y 10  9-10  MadrePadre  30/70,2  − 
ABCC8(SUR1)  c.1508T>C (Leu503Pro) (heterocigosis)1332+4438_1631-9207del  9-10  MadrePadre  −  − 
ABCC8(SUR1)  c.946G>A (Gly316Arg)c.3751c>T (Arg1251X)  630  PadreMadre  34/33,6  − 
ABCC8(SUR1)  c.946G>A (p.Gly316Arg)c.2924-17_2929del23  625  PadreMadre  8/11,9  − 
ABCC8(SUR1)KCNJ11 (Kir.1)  c.563A>G(p.Asn188Ser) (homocigosis)c.1154C>G (p.Ser385Cys) (homocigosis) variante de significado incierto (probablemente benigna)  41  MadrePadre  37/6,81  124,3 
ABCC8(SUR1)  c.147delT(p.IleI49Metfs*29) (heterocigosis)c.61dupG(p.Val21Glyfs*68) (heterocigosis)  11  PadreMadre  25/22,31  104 
ABCC8(SUR1)  c.4607C>T (p.Ala1536Val) (heterocigosis)    Padre  50/ no se determinó insulina, pero péptido C: 11,8 ng/ml (1,1-4,4)  63,9 
9  INSR  c.2575C>T(p.His859Val)c.2946-14T>C (probablemente benigna)    MadreMadre  45/38,21  57,2 
10          41/10,4   

Se han marcado en cursiva las mutaciones noveles.

Se ha marcado en negrita los pacientes en los que no se han encontrado mutaciones patogénicas (pacientes 9 y 10).

Un 75% (6) de los pacientes fueron varones. Siete de ellos son de origen caucásico (87,5%) y uno de origen hindú (12,5%).

En cuanto al peso al nacimiento, todos los pacientes presentaron un peso >P75 y el 87% un peso >P90 (7casos).

En los últimos 18años la incidencia combinada para Gran Canaria y Lanzarote es de 1/19.518 recién nacidos vivos (1/15.614 para ambas islas si se tienen en cuenta los pacientes en los que no se encontraron mutaciones patogénicas).

El valor medio de insulina detectado en hipoglucemia (glucosa ≤45mg/dl) en nuestra serie fue de 18,7μUI/ml y la mediana, de 20,7μUI/ml (rango: 6,8-70,2). No se aprecian diferencias entre los pacientes en los que se encontró mutación patogénica y en los que no.

En cuanto a los pacientes en los que se encontraron mutaciones patogénicas, 7 presentaron mutaciones en el gen ABCC8 (87%) y uno en el gen HNF4α (13%). Tres de los pacientes con mutación en el gen ABCC8 (2, 3 y5) y el paciente con mutación en el gen HNF4α (1) presentaron mutaciones no descritas en el momento del diagnóstico (tabla 3).

Todos los pacientes con mutación en el gen ABCC8 requirieron aportes elevados de glucosa i.v. (dosis media de 16mg/kg/min, rango: 12-20mg/kg/min). No se pudieron clasificar los pacientes en respondedores y no respondedores a diazóxido porque no realizamos test de ayuno tras alcanzar dosis máximas en nuestros pacientes. Seis de ellos presentaron respuesta parcial al diazóxido (disminución de requerimientos i.v. de glucosa) y los otros 2 no respondieron (pacientes2 y7). Solo iniciamos tratamiento con octreótido en el paciente7, presentando respuesta parcial. En la actualidad (edad >12meses) está en tratamiento con lanreótido intramuscular (30mg/28días), presentando disminución del número de hipoglucemias y una mayor estabilidad glucémica tras el inicio del tratamiento.

El paciente1, con afectación del gen HNF4α, presentó un cuadro clínico típico de la afectación de este gen: hipoglucemia secundaria a hiperinsulinismo en período neonatal y cifras de glucemia en rango diabético tras comenzar el desarrollo puberal. Durante el período neonatal requirió aportes de glucosa i.v. hasta el día18 de vida, a dosis menores que los pacientes con afectación en ABCC8 (hasta 7,8mg/kg/min). Requirió mantener tomas cada 3h suplementadas con dextinomaltosa hasta los 2-3meses de edad. No se llegó a utilizar tratamiento farmacológico. A los 12años de edad presentó una sobrecarga oral de glucosa con valores de glucemia de 119 en ayunas y 259mg/dl tras 2h desde la administración de la sobrecarga. Posteriormente presentó valores similares al repetir la analítica. Los valores de HbA1c fueron inferiores a 5,5% en todo momento y la autoinmunidad pancreática negativa (anticuerpos antiGAD, antiIA2 y anti-insulina). La mutación fue heredada por vía materna (madre asintomática). Localizada en la región 3́-UTR, c*17G>A, es una variante intrónica. El algoritmo predictor Mutation Taster predice patogenicidad con una probabilidad de 0,92 (tabla 4). No se han realizado estudios funcionales para confirmar la patogenicidad.

Tabla 4.

Resultado de algoritmos predictores para mutaciones en los genes INSR y HNF4ɑ (pacientes 9 y 1, respectivamente)

Gen  Cambio en ADN  Cambio Aa  SIFT  PolyPhen  LRT  Mut Taster  Mut Assesor  FATHMM  Radial SVM  LR_pred 
INSR  c.2575C>T  p.H859Y 
HNF4ɑ  c*17G>A                 

B: mutación benigna; P: mutación patogénica; T: mutación tolerada; U: efecto desconocido.

Descripción de las variantes encontradas en los genes INSR y HNF4ɑ (gen afecto, citobanda ADN, cambios en la secuencia de aminoácidos y predictores bioinformáticos (SIFT, PolyPhen, LRT, Mutation Taster, Mutation Assesor, FATHMM, Radial SVM y LR_pred para INSR y Mutation Taster para HNF4ɑ).

En relación con el grado de afectación pancreática, en nuestro medio no disponemos de capacidad para realizar estudio con PET-L-DOPA, por lo que los pacientes son derivados a centros de referencia nacionales (hospitales La Paz y Vall d’Hebron), en los que se plantea la necesidad de cirugía. Se realizó estudio en 4 pacientes, describiéndose en todos afectación difusa (pacientes2, 5, 7 y8).

Dos de nuestros pacientes fueron sometidos a pancreatectomía subtotal, ambos con mutación en ABCC8 (pacientes2 y7) y afectación difusa en el PET. El paciente2 comenzó a presentar cifras de glucemia en rango diabético a las pocas semanas de la intervención, precisando administración de insulina que persiste hasta la actualidad. El paciente7 presentó buena respuesta inicial, con recaída posterior, iniciándose tratamiento con lanreótido sobre los 14meses de edad.

En cuanto a los pacientes en los que no se encontraron mutaciones patogénicas, la dosis media de glucosa i.v. requerida fue de 11,5mg/kg/min (rango 10-13mg/kg/min). Merece la pena destacar la paciente9, en la que se encontraron 2 mutaciones en el gen INSR, ambas presentes también en la madre (originaria de Sudamérica). Entre los antecedentes personales destaca la presencia de aspiración de meconio al nacimiento. La madre nunca ha tenido sintomatología sugestiva de hipoglucemia. La variante c.2946-14T>C (intrónica, heredada en heterocigosis) fue clasificada como benigna por los algoritmos predictores. La variante c.2575>T (p.H859Y) (exónica, heredada en heterocigosis) es una mutación no descrita, con baja frecuencia poblacional y clasificada por Mutation Taster como patogénica. La variante se encuentra en la subunidad β del receptor de insulina, en una región alejada del «binding site» y altamente conservada desde el punto de vista filogenético. La base de datos gnomAD la lista con una frecuencia de aparición de 1:125 en población africana, y refiere al menos una variante encontrada en homocigosis en población latina. Al usar nuevos algoritmos predictores observamos que SIFT y Polyphen2 la clasifican como benigna, y los demás algoritmos usados, como una mutación bien tolerada (tabla 4).

Dada la presencia de la mutación en la madre, realizamos estudio con sobrecarga oral de glucosa, obteniendo valores de glucemia e insulina dentro de la normalidad (tabla 5).

Tabla 5.

Resultados de sobrecarga oral de glucosa en madre de paciente con variante en INSR

    +30 min  +60 min  +90 min  +120 min  +180 min  +240 min  +300 min 
Glucosa (mg/dl)  89  130  84  97  92  62  75  87 
Insulina (μU/ml)  5,11  49,12  23,22  16,53  14,2  4,59  2,99  3,35 
Péptido C (ng/ml)  2,06  7,69  5,72  5,14  5,17  1,95  1,75 
Discusión

El elevado número de pacientes con HC en nuestra población en los últimos años nos ha impulsado a realizar la presente revisión y caracterización de nuestra casuística.

A la hora de comparar nuestros resultados con los publicados en el resto del territorio nacional, nos llama la atención que todos nuestros pacientes fueron diagnosticados en las primeras 24h de vida, bien por la aparición de sintomatología (crisis comiciales) o por la detección de hipoglucemia en controles rutinarios. Martínez et al.12 consiguen un diagnóstico durante el primer mes de vida en tan solo el 52% de sus pacientes. Guerrero-Fernández et al.13 refieren que el 77% de los pacientes descritos en su artículo presentaron síntomas durante la primera semana de vida. Fernández-Marmiesse et al.14 refieren que todos sus casos fueron diagnosticados en los primeros 3días de vida.

A excepción del paciente3, que presentó un peso al nacimiento en el P75, el resto de nuestros pacientes presentaron peso al nacimiento >P90 (87,5%). Martínez et al.12 solo refieren un peso elevado al nacimiento en el 34% de sus casos, Guerrero-Fernández et al.13 en el 27% y Fernández-Marmiesse et al.14 en el 45% de sus pacientes.

Con respecto a la distribución por sexos, el 75% de nuestros pacientes (6/8) fueron varones. En muestras más amplias, como las descritas por Guerrero-Fernández et al. o Martínez et al., encuentran un 54 y un 64% de varones afectos, respectivamente.

La incidencia de 1caso por cada 19.518 recién nacidos vivos es una de las más altas descritas hasta el momento, mayor que las cifras descritas en Holanda en 19901 (1/50.000) y en Japón en 20112 (1/35.400), e inferior a la descrita en 1998 en Arabia Saudí3 (1/2.500). Las referencias clásicas1,3 calculan la incidencia basándose en un diagnóstico clínico de los pacientes, sin confirmación genética. Si nosotros hiciéramos un cálculo similar, incluyendo los dos pacientes en los que no encontramos mutaciones en genes conocidos, la incidencia aumentaría hasta 1/15.614.

En nuestra serie, el gen más frecuentemente afectado es el ABCC8 (87% de los casos), resultado similar al descrito por Martinez et al.12 (78%) y algo superior al descrito por Fernández-Marmiesse et al14 (68%) para el territorio nacional. Los expertos internacionales reportan cifras similares. Kapoor et al.9 describieron afectación del gen ABCC8 en el 79% de los pacientes con HC en los que encontraron mutaciones. En la mayor serie publicada hasta el momento, Rosenfeld et al.7 refieren mutaciones en ABCC8/KCJN11 en el 85% de sus pacientes con alteración genética confirmada.

Hasta el año 2006, la macrodeleción 1332+4438_1631-9207del en homocigosis, que afecta a los exones 9 y 10 del gen ABCC8, solo se había descrito en nuestro paciente14. Posteriormente se encontró también, en heterocigosis, en el paciente3, heredada por vía paterna. El paciente2 es originario de Lanzarote. El paciente3 es originario de Gran Canaria, pero su padre y sus abuelos por rama paterna proceden de Lanzarote.

La deleción c.2924-17_2929del23 encontrada en el caso5 también es una mutación novel. Al estar la mayoría de los algoritmos predictores diseñados para mutaciones missense, no hemos podido aplicarlos a estas dos mutaciones. Tampoco hemos podido realizar estudios funcionales para confirmar su patogenicidad. Pero dada la posición genómica de ambas, resultando en la rotura de la unión exón-intrón, creemos que es muy probable su efecto deletéreo.

Con respecto a los hallazgos del estudio genético del caso9, mencionar que, hasta la fecha, se han descrito mutaciones en el gen INSR como responsables de la aparición de hipoglucemias secundarias a hiperinsulinismo en pacientes de hasta 3años de edad, pero no en período neonatal15. El resultado de los algoritmos predictores, los antecedentes maternos y los resultados de las pruebas realizadas a la madre nos invitan a pensar que estamos ante una variante de la normalidad con improbable impacto funcional.

En relación con el grado de afectación pancreática, se realizó estudio con PET-L-DOPA en 4pacientes (pacientes2, 5, 7 y8). El paciente2 presentó la macrodeleción en homocigosis 1332+4438_1631-9207del, mientras que los pacientes5 y7 presentaron mutaciones en heterocigosis heredadas por vía materna y paterna. Dado el tipo de herencia, el patrón de afectación pancreática encontrado no supuso ninguna sorpresa. En el caso8, con una mutación en heterocigosis heredada por vía paterna, sí nos sorprendió el hallazgo. Esperábamos encontrar afectación pancreática focal dados los hallazgos descritos por Snider et al.11. Aun así, otros autores9 reportan afectación difusa hasta en el 26% de sus pacientes con mutaciones en heterocigosis heredadas por vía paterna.

Como conclusiones, nos gustaría resaltar la elevada incidencia de HC en nuestra población. Nuestros pacientes presentan un diagnóstico más precoz y un mayor peso al nacimiento que en otras series publicadas en nuestro país. El gen más frecuentemente afectado fue ABCC8. Un 20% de los pacientes requirieron pancreatectomía. Cuatro pacientes presentaron mutaciones no descritas previamente. Dos de ellos presentaron la macrodeleción 1332+4438_1631-9207del en el gen ABCC8, y en ambos el origen de la mutación es la isla de Lanzarote (efecto fundador). En todos los pacientes se objetivó un valor de insulina ≥6,81μUI/ml en el momento del diagnóstico.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos

Nos gustaría agradecer al Dr. Carrascosa, al Dr. Gussinyé, al Dr. Yeste, a la Dra. Clemente y al resto del equipo de Endocrinología Pediátrica del Hospital Vall d’Hebron (Barcelona), así como a la Dra. González Casado, al Dr. Salamanca y al resto del equipo de Endocrinología Pediátrica del Hospital La Paz (Madrid), por su apoyo y ayuda en el manejo de nuestros pacientes más complejos. También nos gustaría agradecer a la Dra. de León, al Dr. Stanley y al resto del equipo en el Philadelphia Children's Hospital por su apoyo y consejo.

Bibliografía
[1]
G.J. Bruining.
Recent advances in hyperinsulinism and the pathogenesis of diabetes mellitus.
Curr Opin Pediatr., 2 (1990), pp. 758-765
[2]
R. Kawakita, H. Sugimine, S. Nagai, M. Kawai, S. Kusuda, T. Yorifuji.
Clinical characteristics of congenital hyperinsulinemic hypoglycemia in infant: A nationwide epidemiological survey in Japan.
J Jpn Pediatr Soc., 115 (2011), pp. 563-569
[3]
P.M. Mathew, J.M. Young, Y.K. Abu-Osba, B.D. Mulhern, S. Hammoudi, J.A. Hamdan, et al.
Persistent neonatal hyperinsulinism.
Clin Pediatr., 27 (1988), pp. 148-151
[4]
A.P. De Cosio, P. Thornton.
Current and emerging agents for the treatment of hypoglycemia in patients with congenital hyperinsulinism.
Pediatr Drugs., 21 (2019), pp. 123-126
[5]
T. Yorifuji, R. Horikawa, T. Hasegawa, M. Adachi, S. Soneda, M. Minagawa, et al.
Clinical practice guidelines for congenital hyperinsulinism.
Clin Pediatr Endocrinol., 26 (2017), pp. 127-152
[6]
C. Ferrara, P. Patel, S. Becker, C. Stanley, A. Kelly.
Biomarkers of insulin for the diagnosis of hyperinsulinemic hypoglycemia in infants and children.
J Pediatr., 168 (2016), pp. 212-219
[7]
E. Rosenfeld, A. Ganguly, D. de Leon.
Congenital hyperinsulinism disorders: Genetic and clinical characteristics.
Am J Med Genet C Semin Med Genet, 181 (2019), pp. 682-692
[8]
S. Galcheva, H. Demirbilek, S. al-Khawaga, K. Hussain.
The genetic and molecular mechanisms of congenital hyperinsulinism.
Front Endocrinol., 10 (2019), pp. 111
[9]
R. Kapoor, S. Flanagan, V. Arya, J. Shield, S. Ellard, K. Hussain.
Clinical and molecular characterization of 300 patients with congenital hyperinsulinism.
Eur J Endocrinol., 168 (2013), pp. 557-564
[10]
J. Rahier, Y. Guiot, C. Sempoux.
Persistent hyperinsulinaemic hypoglycaemia of infancy: A heterogeneous syndrome unrelated to nesidioblastosis.
Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed., 82 (2000), pp. F108-F112
[11]
K. Snider, S. Becker, L. Boyajian, S. Shyng, C. MacCullen, N. Hughes, et al.
Genotype and phenotype correlations in 417 children with congenital hyperinsulinism.
J Clin Endocrinol Metab., 98 (2013), pp. E355-E363
[12]
R. Martínez, C. Fernández-Ramos, A. Vela, T. Velayos, A. Aguayo, I. Urrutia, on behalf of the Spanish Congenital Hyperinsulinism Group, et al.
Clinical and genetical characterization of congenital hyperinsulinism in Spain.
Eur J Endocrinol., 174 (2016), pp. 717-726
[13]
J. Guerrero-Fernández, I. González Casado, L. Espinoza Colindres, R. Gracia Bouthelier.
Hiperinsulinismo congénito. Revisión de 22 casos.
An Pediatr (Barc)., 65 (2006), pp. 22-31
[14]
A. Fernández-Marmiesse, A. Salas, A. Vega, J.R. Fernández-Lorenzo, J. Barreiro, A. Carracedo.
Mutation spectra of ABCC8 gene in Spanish patients with hyperinsulinism of infancy (HI).
Hum Mutat., 27 (2006), pp. 214
[15]
K. Hojlund, T. Hansen, M. Lajer, J.E. Henriksen, K. Levin, J. Lindholm, et al.
A novel syndrome of autosomal-dominant hyperinsulinemic hypoglycemia linked to the human insulin receptor gene.
Diabetes., 53 (2004), pp. 1592-1598
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