La anemia de Fanconi (AF) es un trastorno genético poco frecuente, caracterizado por un deterioro de los mecanismos de reparación del ADN que conduce a inestabilidad genómica1. Se origina por variantes patogénicas de la línea germinal en cualquiera de los 22 genes FANC identificados2. Clínicamente, se asocia con defectos del desarrollo, pancitopenia de inicio temprano secundaria a insuficiencia medular y predisposición al desarrollo de leucemias y tumores sólidos3,4. Su incidencia global se estima entre uno por cada 360.000 nacidos vivos5. En la actualidad, el trasplante alogénico de CMH es el único tratamiento con potencial curativo para la AF. Sin embargo, se encuentra asociado a complicaciones relevantes a corto y largo plazo, como infecciones graves, falla orgánica y enfermedad de injerto contra huésped, así como a un incremento sustancial en el riesgo de tumores sólidos6. Dado el origen genético de la AF, las estrategias terapéuticas óptimas se deberían orientar a corregir el defecto subyacente, como es el caso de la terapia génica (TG), dirigida a corregir las células madre hematopoyéticas (CMH) del propio paciente7. Esta terapia ha demostrado potencial en diversas enfermedades hereditarias, como es el caso de las inmunodeficiencias primarias y las hemoglobinopatías, y más recientemente se ha evidenciado que los vectores lentivirales permiten abordar entidades complejas como la AF8. En este contexto, la TG con infusión de CMH autólogas de sangre periférica corregidas genéticamente surge como una alternativa prometedora que evita las limitaciones del donante, las quimioterapias y los eventos adversos del trasplante alogénico9. Por lo descrito, el objetivo de la presente revisión es sintetizar y evaluar de manera sistemática la evidencia disponible sobre TG en la AF en población pediátrica, analizando su eficacia, seguridad y factibilidad, así como los desenlaces hematológicos y clínicos reportados.

La figura 1 muestra el diagrama de flujo PRISMA 2020 del proceso de selección de los estudios en la revisión. Primero, en las bases de datos se identificaron 384 referencias: PubMed (61 artículos), Web of Science (134 artículos), Scopus (157 artículos), CENTRAL (siete artículos), ClinicalTrials.gov (18 artículos) e ICTRP (siete artículos). Antes de empezar el tamizaje se eliminaron 134 por duplicados, quedando 250 artículos para revisión por título y resumen. En esta etapa se excluyeron 232 por no ser pertinentes, de modo que solo 18 pasaron a la fase de recuperación y lectura a texto completo9–26. Posteriormente, al evaluar el texto completo, 11 no cumplieron los criterios de elegibilidad10–20, por lo que únicamente siete estudios provenientes de la vía bases de datos quedaron finalmente incluidos en la revisión cualitativa9,21–26. En paralelo, se hizo la búsqueda por otros métodos: Google Académico (200 referencias) y revisión de citas bibliográficas (76 referencias), para un total de 276 registros adicionales. De estos, solo 12 se consideraron suficientemente relevantes para intentar su recuperación y todos se obtuvieron a texto completo. Sin embargo, esos 12 estudios fueron duplicados de los artículos seleccionados en la vía bases de datos11–22 (Kappa de 0,82).

Figura 1.

Diagrama de flujo PRISMA 2020 para la identificación, tamizaje y selección de los estudios incluidos en la revisión.

La tabla 1 resume las características generales de los ensayos clínicos incluidos que evaluaron la TG en pacientes con AF. En total, se analizaron siete artículos publicados entre 2016 y 2025, realizados principalmente en Europa y EE. UU.9,21–26. Adair et al.21, llevaron a cabo un ensayo fase I con dos pacientes con AF tipo A, en quienes se realizó la transducción de las CMH con un vector lentiviral FANCA y posterior reinfusión sin quimioterapia previa. Ambos pacientes toleraron los procedimientos de extracción e infusión, pero mostraron niveles bajos y decrecientes de células transducidas en sangre periférica tras la infusión21. Los estudios posteriores de Czechowicz et al.22,23, consolidaron el uso del vector lentiviral Phosphoglycerate Kinase–Fanconi Anemia Complementation Group A–Woodchuck Hepatitis Virus Posttranscriptional Regulatory Element (PGK-FANCA-WPRE) (RP-L102) y la aplicación en población pediátrica. En el primero, con dos pacientes, se logró la movilización eficaz mediante Granulocyte Colony-Stimulating Factor (G-CSF) y plerixafor, sin eventos adversos graves y con estabilización hematológica a los seis meses de seguimiento. En el segundo, con nueve pacientes, se reportó injerto funcional confirmado en la mayoría de los casos, con resistencia a mitomicina-C y un perfil de seguridad favorable, sin evidencia de toxicidad o alteraciones clónicas significativas22,23. De manera complementaria, Sevilla et al.25 y Diana et al.9 se centraron en optimizar la movilización y recolección de CMH. Sevilla et al.25 evaluaron 11 pacientes pediátricos tratados con filgrastim y plerixafor, logrando que nueve alcanzaran los niveles requeridos de CD34+ para aféresis, sin complicaciones graves y con efectos transitorios leves25. De forma similar, Diana et al.9, confirmaron la seguridad y eficacia de la movilización combinada con G-CSF y plerixafor, observando que los pacientes más jóvenes obtuvieron una mejor respuesta, con un número adecuado de células recolectadas para TG posterior9. En los ensayos más recientes, Czechowicz et al.24 y Río et al.26 consolidaron la evidencia clínica a largo plazo. El primero, con 14 pacientes tratados con FANCA-cel, demostró corrección genética y fenotípica sostenida en más del 60% de los participantes, junto con estabilidad hematológica y ausencia de eventos adversos graves o genotóxicos24. En el estudio pionero de Río et al.26, realizado en España con nueve pacientes seguidos hasta siete años, se estableció la primera constancia de injerto y corrección genética, la viabilidad del injerto a largo plazo, la preservación de la diversidad clonal y la ausencia de displasia o progresión neoplásica.

En esta revisión sistemática sintetizamos la experiencia clínica con TG hematopoyética ex vivo en niños con AF, todos pertenecientes al grupo A y tratados con vectores lentivirales que expresan FANCA sin acondicionamiento mieloablativo previo9,21–26. Aunque algunas de las publicaciones reportan pacientes duplicados22–24, los estudios en conjunto muestran que el abordaje secuencial de movilización con G-CSF y plerixafor, aféresis y enriquecimiento de CD34+, seguido de la reinfusión de células autólogas transducidas, es factible en pediatría9,21–26 y se acompaña de un perfil de seguridad favorable, con eventos adversos principalmente leves a moderados y sin señales de leucemogénesis o dominancia clonal en el seguimiento disponible26–28. En cuanto al resultado biológico de la terapia, los estudios terapéuticos incluidos muestran que la infusión de células CD34+ autólogas transducidas con vectores lentivirales FANCA se traduce en injertos estables de células corregidas, con cargas vectoriales bajas pero sostenidas y un claro efecto de corrección a nivel funcional22,26. En la cohorte española, los pacientes que recibieron mayores dosis de CD34+ corregidas logran una ventaja proliferativa sostenida de los clones reparados, frenando la progresión de la falla medular y mantienendo parámetros hematológicos estables por varios años, sin evidencia de integraciones genotóxicas ni expansión monoclonal, siendo los resultados más prometedores en pacientes más jóvenes sin fallo medular avanzado26,28. Revisiones informan que el cambio de vectores gammaretrovirales a lentivirales autoinactivables ha reducido significativamente el riesgo de mutagénesis insercional observado en los primeros ensayos de TG para inmunodeficiencias combinadas, al tiempo que mantiene una expresión estable del transgén29–31. Además, estudios funcionales con transcriptómica unicelular han demostrado que la TG no solo corrige la resistencia a agentes entrecruzantes, sino que revierte el programa transcripcional aberrante de las CMH en AF hacia un patrón similar al de donantes sanos, con normalización de vías como TGF-β, p21 y mantenimiento telomérico8. Al situar estos hallazgos en el panorama de las terapias para AF, es importante reconocer que la TG lentiviral compite y, potencialmente, se complementa con estrategias de edición génica de nueva generación11,32–34. Ensayos preclínicos de edición de base adenina y aproximaciones CRISPR/Cas9 han demostrado la corrección eficiente de mutaciones frecuentes en FANCA, restaurando la función de la vía de reparación de entrecruzamientos y la resistencia a agentes alquilantes en las CMH, sin depender de la reparación por recombinación homóloga, deficitaria en AF11,32–34. Estos avances sugieren que, en el futuro, podrían desarrollarse plataformas clínicas basadas en edición dirigida que eviten la integración semialeatoria de vectores.

Entre las fortalezas de la presente revisión se encuentran la estrategia de búsqueda amplia y reciente, la inclusión exclusiva de estudios de TG, el cumplimiento de la guía PRISMA 2020 y el enfoque específico en población pediátrica35. Por otra parte, también se observan varias limitaciones: el número de niños incluidos es reducido; los estudios corresponden a ensayos fase I/II, abiertos, sin grupo comparador y con alto riesgo de sesgo.

La TG lentiviral ex vivo sin acondicionamiento es una estrategia prometedora y potencialmente modificadora del curso de la enfermedad en niños con AF tipo A en fases tempranas de falla medular. Se requieren estudios futuros con mayor tamaño muestral, seguimientos prolongados y comparaciones prospectivas con trasplante de medula ósea para definir su lugar en la secuencia terapéutica de la AF pediátrica.

Los autores declaran no haber recibido financiación.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

No se describen datos de pacientes y no fue necesaria la firma de consentimiento informado.