Introducción

A medida que se profundiza en el conocimiento del asma, comprendemos que la complejidad de esta entidad, no sólo en lo referente a la profusión de mecanismos etiopatogénicos, sino también en la diversa variedad clínica y distinta respuesta terapéutica1. Por otra parte, las directrices recientes para el tratamiento del asma definen los objetivos del tratamiento: conseguir el control del asma, esto es, una función pulmonar prácticamente normal, ausencia de síntomas de asma, ausencia de limitación en las actividades, ausencia de episodios de empeoramiento del asma, con un perfil de tolerabilidad aceptable2. No obstante, muchos pacientes con asma persistente no pueden alcanzar estos objetivos del tratamiento con una única medicación de control, incluso en dosis altas3. Por lo tanto, la posible adicción de un segundo fármaco podría proporcionar un control mejor del asma. Para ello, actualmente existen fundamentalmente dos tendencias. La primera es añadir un β2 de larga duración a los corticoides inhalados (que sería la base del tratamiento)3-7 y la segunda, añadir un antileucotrieno8-11. Intentaremos analizar ampliamente los datos que existen en la actualidad, sobre estas dos tendencias, en niños asmáticos.

Asociación de corticoides inhalados y β2 de larga duración

A partir de los años 1990 comienza a generalizarse el uso de los β2 de larga duración (β2-LD) (salmeterol y formoterol) en el asma. Anteriormente se había destacado el riesgo del uso prolongado de β2 inhalados con sus efectos sobre la mortalidad por asma. En realidad se comprobó que esa supuesta relación muerte con uso prolongado de β2 se debía a que por lo general se asociaba a un asma más grave, a un asma peor controlada y a un asma con una menor función pulmonar. Por ello, cuando a partir de esta década se plantea la posibilidad de un uso continuo o prolongado de β2-LD, surge el temor a los posibles efectos negativos sobre el manejo del asma12.

Sabemos que en el manejo de cualquier enfermedad crónica (y el asma evidentemente lo es), suele ser necesario recurrir a las asociaciones de varios fármacos, con propiedades farmacológicas distintas, ya que es improbable que un único fármaco consiga solventar o atenuar el daño anatomopatológico presente, que en el caso del asma es la inflamación bronquial13.

Los consensos nacionales e internacionales clasifican los fármacos disponibles para tratar el asma en dos grandes grupos: los de control a largo plazo (o medicamentos de acción preventiva o de mantenimiento, que incluyen los corticoides, cromonas, antileucotrienos, teofilinas y β2-LD) y los de acción rápida (β2 de acción corta y anticolinérgicos). El problema está en llegar a establecer cuándo, a qué dosis, por qué vía y en qué secuencia hay que administrar los productos existentes13. Así, el II Informe del Grupo de Expertos2 y diversas recomendaciones internacionales reservan el uso de β2-LD para el asma crónica de moderada a grave, y siempre en combinación con corticoides inhalados (CI). Parece estandarizado que en adultos, cuando dosis de CI de 800-1.000 mg/día no controlan el asma, puede optarse por dos posibles actitudes: aumentar la dosis de CI (que era la actitud clásica hasta hace pocos años, con los efectos secundarios que conlleva esto) o bien, mantener esa dosis de CI y añadir un β2-LD.

Planteamiento de la situación

Con los datos actuales de las diversas publicaciones, realizadas por Greening et al4, Woolcock et al3 y el estudio FACET5 y los trabajos de Kips et al6 y otros autores7, parece que en adultos lo sensato es añadir β2-LD a los CI si con dosis de 400-800 mg/día no se controla el asma. Pero la pregunta es: ¿son estos datos extrapolables al niño?

Los resultados de estos estudios han sido corroborados por otros autores, pero no disipan por completo ciertas dudas aún sin aclarar, a saber13:

1. ¿Es importante la reducción de la broncoprotección a estímulos contracturantes específicos e inespecíficos observados tras la administración continua de β2?

2. ¿Pueden los agonistas β2-LD atenuar la acción broncodilatadora de los β2 de acción corta cuando son necesarios?

3. ¿Hasta qué punto tomar menos CI provoca un aumento de la inflamación de la vía aérea?

¿Es útil asociar β2-LD a los corticoides inhalados?

Existen diversos estudios que intentan responder a esta pregunta. La mayoría de poco tiempo de duración y sólo algunos pocos de más de 6 meses de duración. Analicemos los más importantes.

Meijer et al14 añaden salmeterol o placebo CI en 40 niños asmáticos (edad, 7 a 15 años) durante 4 meses, encontrando sólo una pequeña mejoría del FEV1. La diferencia del salmeterol frente a placebo fue superior con el primero, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa tras 4 meses de tratamiento.

Russel et al15 en un estudio multicéntrico, a doble ciego, en 210 niños asmáticos (edad de 4 a 16 años) que recibían una media de 750 μg/día de dipropionato de beclometasona (DPB), añadió 50 μg de salmeterol cada 12 h o placebo durante 12 semanas. Se encontró una pequeña mejoría del PEF matutino en el grupo tratado con salmeterol frente al placebo, aunque discreta. La puntuación clínica también mejoró con salmeterol frente a placebo.

En el estudio de Hewer et al16, el salmeterol en dosis de 100 μg cada 12 h en 23 adolescentes con asma de difícil control (edad, 12 a 17 años), mejoró el PEF y el FEV1 de forma significativa frente a placebo. Es importante destacar que previamente estos niños habían permanecido sintomáticos a pesar del tratamiento previo con altas dosis de CI (rango, 50 a 1.000 μg cada 12 h). Quizás esto indique la posibilidad de añadir β2-LD si persisten los síntomas a pesar de los CI, pero ¿podría enmascarar la inflamación subyacente?

Lenny et al17 compararon el efecto de 50 μg cada 12 h y 25 μg cada 12 h de salmeterol frente a 200 μg de salbutamol en 847 niños asmáticos, con el sistema de aerosol dosificador presurizado (MDI) o con sistema Diskhaler® (el 55 % de los niños recibían CI de forma habitual). A los 3 meses de tratamiento, se valora la mejoría del PEF matutino que fue del 9,5, 7,4 y 5,3 %, respectivamente, todos ellos con un valor mayor después de 1 semana de tratamiento. La dosis de 50 μg de salmeterol fue significativamente superior que la de 25 μg y que la de 200 μg de salbutamol, con respecto al PEF matutino y vespertino, con independencia que el niño estuviera con CI, aunque la mejoría en el PEF vespertino fue similar con ambas dosis de salmeterol.

Uno de los estudios mejor planteados y de mayor duración es el realizado por Von Berg et al18 que estudiaron 426 niños (edad de 5 a 15 años) que reciben salmeterol o placebo durante 1 año. De estos 426 niños, el 76 % recibían de forma regular terapia antiinflamatoria concomitante (con CI, cromoglicato o nedocromil). En este estudio, existe una ligera mejoría del PEF matutino, pero de forma significativa en el grupo tratado con salmeterol frente al placebo. Sin embargo, al final del estudio, la mejoría del PEF fue de + 56 l/min con salmeterol comparado con 48 l/min con placebo, con una significación clínica leve.

Zarkovick et al19 compararon el efecto de 50 μg cada 12 h de salmeterol frente a placebo, durante 6 meses. El 80 % de los niños recibían CI. Del total de 153 niños, 68 terminaron el estudio (con lo cual este dato puede haber sesgado el estudio) y se constató una leve mejoría del PEF y de los síntomas clínicos del salmeterol frente a placebo, pero que estadísticamente no tenía significado.

Recientemente, Byrnes et al20 realizaron un estudio en 45 niños de 5 a 16 años, con asma persistente que necesitan CI (beclometasona o similar) a dosis de 400 μg/día o más, al menos durante el último mes, y que presentan tras la inhalación de 400 μg de salbutamol una mejoría del PEF o del FEV1 del 15 % o superior. Durante 4 semanas añade 50 μg cada 12 h de salmeterol, 100 μg cada 12 h de salmeterol o 200 μg cada 6 h de salbutamol. El PEF matutino a las 4 semanas mejoró tanto con las 2 dosis de salmeterol como con el salbutamol, aunque de forma significativa más con salmeterol. No existió una diferencia significativa entre las 2 dosis de salmeterol.

También existen estudios con budesonida y formoterol asociados. Así, recientemente, Tal et al21-23 han presentado un estudio asociando formoterol a budesonida en el mismo sistema de inhalación turbuhaler (Symbicort®) frente a la budesonida Turbuhaler® (a las mismas dosis). Para ello estudian a 286 niños asmáticos de 4 a 17 años17 durante 12 semanas. Un grupo recibe Symbicort® a dosis de 80/4,5 μg de Bud/For 2 inhalaciones cada 12 h y otro recibe Pulmicort® 100 μg 2 inhalaciones cada 12 h, y al parecer en el grupo tratado con Bud/For, se obtienen una mejoría en la función pulmonar medida con el PEF matutino y vespertino, FEV1 y en la sintomatología durante las 12 semanas del estudio.

En resumen de todos estos trabajos, puede decirse que el salmeterol a dosis de 50 μg cada 12 h en niños asmáticos, durante un período relativamente largo de tiempo, produce una mejoría estadística, pero clínicamente limitada. Los cambios en el FEV1 son el 5 % mejor que frente al placebo, en el mejor de los casos24 hasta un descenso del 4,5 % con respecto al valor basal durante un período de 1 año en el peor de los casos25. En un estudio realizado en 23 niños se observó una ventaja en el flujo máximo con salmeterol de 61 l/min16. Así pues, la mayoría de los estudios indican que el tratamiento habitual con salmeterol en el asma pediátrica, con tratamiento con CI concomitante o sin él, produjo una broncodilatación estadísticamente significativa, aunque esta mejoría fue de escasa importancia clínica26.

¿Difieren los resultados si los empleamos en el mismo sistema de inhalación o en distintos?

Podríamos preguntarnos si en aquellos casos que esté justificado asociar un β2 de larga duración a los CI, que es mejor emplear un sistema independiente o ambos fármacos en el mismo sistema de inhalación. Y si se emplean juntos, ¿en qué sistema, MDI o PDI (powder dose inhaler)? Para ello, podemos basarnos en el trabajo de Van Noord et al27 en el cual se realiza un estudio en niños mayores de 12 años y adultos con asma persistente de moderada a intensa, que no se controlaban con dosis de 1.500-2.000 μg de budesonida o 750 μg de fluticasona. Distribuyen 3 grupos de tratamiento:

1. MDI con salmeterol y fluticasona 25/250 μg 2 inhalaciones cada 12 h.

2. Accuhaler® con salmeterol y fluticasona 50/500 μg cada 12 h.

3. MDI con fluticasona 500 μg cada 12 h.

El MDI tiene como propelente HFA (hidrofluoroalcano) en sustitución del CFC (clorofluorocarbono), y se mantiene el tratamiento durante 12 semanas, valorando el PEF matutino y vespertino, el FEV1 y diversos parámetros clínicos y analíticos, llegando a la conclusión de una mejoría de los diversos parámetros en los grupos tratados con la asociación de salmeterol y fluticasona, frente al grupo tratado con fluticasona. Además, no existían diferencias entre los grupos tratados con MDI y con el sistema accuhaler (fig. 1).

Figura 1. Porcentaje de variación del PEF matutino respecto al valor basal, días sin necesidad de salbutamol y noches sin necesidad de salbutamol, del artículo de Van Noord et al27 comparando la asociación de salmeterol y fluticasona con sistema MDI con el sistema accuhaler y la fluticasona sola con sistema MDI.

¿Qué es más eficaz, añadir β2-LD a los CI o aumentar la dosis de CI, en asmas no controladas?

Más interesante es el aspecto de si añadiendo β2-LD en dosis bajas o moderadas de CI es tan eficaz como duplicar la dosis de CI, como se presupone basado en los estudios en adultos de Greening et al4, Woolcock et al3, estudio FACET5, KIPS6 y otros7. Diversos estudios en niños intentan aclarar el papel de los β2-LD asociados a CI.

Esto se intentó resolver en un estudio de Verberne en 199828 (primer estudio sobre este tema realizado en niños) sobre 177 niños de 6 a 16 años, con asma moderada, que necesitaban de 200 a 800 μg/día de CI en los últimos 3 meses previos al estudio. Durante 6 semanas se trataron todos a dosis de 400 μg/día de DPB, y posteriormente se dividen en 3 brazos de tratamiento, durante 1 año:

1. 400 μg/día de DPB + placebo.

2. 400 μg/día de DPB + salmeterol 100 μg/día.

3. 800 μg/día de DPB.

Al final del año de tratamiento, este estudio no encontró unos resultados diferentes significativamente entre los 3 grupos respecto al score de síntomas, índice de exacerbaciones, pico de flujo, FEV1 o respuesta de la vía aérea a la metacolina tras 1 año de tratamiento (fig. 2). Todos los grupos mejoraron de manera significativa, probablemente debido a que mejoró la cumplimentación terapéutica durante el estudio. Sí se afectó el crecimiento en los niños tratados con 800 μg/día de DPB frente a los otros dos grupos de tratamiento (fig. 3). Para Bisgaard26, este estudio no permite obtener ninguna conclusión sobre los beneficios relativos a aumentar la dosis de CI frente a asociar a los CI un β2-LD. Sin embargo, aunque desde el punto de vista clínico no existan grandes diferencias, no olvidemos que si 400 μg de DPM + 100 μg de salbutamol (SAL) es tan eficaz como 800 μg de DPB y con la primera pauta no se afecta el crecimiento del niño y con la segunda, sí, ¿por qué no emplear en pediatría la primera, que tiene menos efectos secundarios?

Figura 2. Porcentaje de cambios en el FEV1, PEF matutino y vespertino del artículo de Verberne et al28 comparando la asociación de salmeterol y dipropionato de beclometasona (DPB) con 800 μg de DPB y 400 mg de DPB.

Figura 3. Evolución de la talla del estudio de Verberne et al28 durante 1 año, comparando la asociación de salmeterol y dipropionato de beclometasona (DPB) con 800 μg de DPB y 400 mg de DPB.

Estos datos en niños contrastan pues con los resultados de los estudios en adultos, como los de Greening et al4, Woolcock et al3 o el estudio FACET5. Para Verberne et al28, esta diferencia podría explicarse porque se hubiera utilizado criterios de inclusión en el estudio, distintos entre los niños y los adultos, pero piensa que probablemente se deba a la diferencia del asma en el niño frente al del adulto, por lo general con muchos más años de evolución en el segundo. Es decir, el niño respondería mejor a los CI porque su proceso inflamatorio revertiría más fácilmente con los CI que el asma del adulto, ya que estos últimos, al llevar más años de evolución, presentarían un remodelado de la vía aérea que responde peor a los CI. De aquí se deduce que una intervención precoz con CI puede tener un efecto terapéutico beneficioso. Así pues, dado que el estudio de Verberne et al28 no existieron diferencias entre las dosis de 400 u 800 μg de DBP respecto a los efectos clínicos y de cumplimentación del tratamiento, vale la pena investigar el efecto de los β2-LD asociados a dosis bajas de CI en el niño.

En nuestro país, González Pérez-Yarza et al29 realizó un estudio en 42 niños asmáticos graves, con dosis de unos 1.000 μg/día de CI (DPB o budesonida [BUD]) asociado a otros fármacos como teofilinas, nedocromil, corticoides orales, etc., añadiendo 50 μg de salmeterol cada 12 h, intentando disminuir la dosis de CI, y el resto de la medicación asociada que tuviesen, durante un período medio de 4,7 meses, consiguiendo suspender el resto de los fármacos y disminuir la dosis media de CI a 650 μg/día sin deterioro clínico, ni del FEV1, con una mejoría de la función pulmonar del 78,5 % de los niños y un ahorro de CI del 85,7 %.

¿Varían los resultados según el sistema de inhalación?

Ahora bien, si aceptamos que la asociación de β2-LD a los CI está indicado en aquellos casos en que se necesite aumentar la dosis de CI por encima de 400-500 μg/día, cabe preguntarse qué es más eficaz, emplearlos por separados o en el mismo sistema de inhalación. Para responder a esta pregunta, Van den Berg et al30 realiza un estudio en niños de 4 a 11 años que están sintomáticos con CI en monoterapia a dosis de 400-500 μg/día de DPB o BUD o flunisolide o bien 200-250 μg/día de propionato de fluticasona, 4 semanas antes de iniciar el estudio. Para ello seleccionó 257 niños de 4 a 11 años (media, 7,6 años) y realizó dos grupos, manteniendo el tratamiento 12 semanas:

1. 125 niños con SAL + PF (en el sistema Diskus) a dosis 50/100 μg cada 12 h + placebo (se retiran 10).

2. 132 niños con SAL 50 μg en Diskus + PF 100 μg en sistema Diskus, cada 12 h (se retiran 10).

Tras esas 12 semanas se obtienen los siguientes resultados (fig. 4):

Figura 4. Medida del FEV1, porcentaje de días libres de síntomas, de noches libres de síntomas y de días sin necesidad de medicación de rescate del trabajo de Van der Berg et al30 que compara la asociación salmeterol y fluticasona en un único sistema de inhalación (sistema Diskus) frente a su uso por separado.

1. Existe una mejoría del flujo espiratorio máximo (FEF) matutino y vespertino similar en ambos grupos.

2. Existe una mejoría del FEV1 en ambos grupos.

3. Existe una mejoría clínica (referida a síntomas y uso de β2 de acción corta de rescate) en ambos grupos.

4. La seguridad en ambos grupos fue similar.

Esto indica, que sin entrar a discutir si se deben asociar β2-LD a los CI, si se decide el uso de ambos asociados, el emplearlos en el mismo sistema de inhalación (Diskus) es igualmente eficaz que si se utilizan de forma separada. Además, en este grupo de niños que no estaban controlados con 400-500 βg/día de DPB u BUD o 200-250 βg/día de PF, se obtiene una mejoría en los parámetros clínicos y de la función pulmonar, aunque estos autores indican que puede ser por añadir SAL o bien por añadir la asociación SAL + PF. Estos datos contrastan para algunos autores o bien corroboran según otros, los de Verberne et al28 que no encontraron diferencias funcionales o clínicas empleando SAL 100 βg + 400 βg de DPB frente a duplicar la dosis de DPB a 800 mg/día. Ahora bien, aunque los efectos "beneficiosos" fueron similares, sí hay que decir que el crecimiento se afectó más en los niños que emplearon 800 βg/día de DPB. Además, este estudio duró 1 año, frente a las 12 semanas del estudio de Van der Berg et al30, lo que indica que probablemente en niños no sea necesario emplear esta asociación más allá de 3 a 4 meses.

Uno de los aspectos más interesantes es analizar si los estudios sobre la eficacia de una terapéutica unitaria o la asociación de fármacos, que miden generalmente la función pulmonar y/o marcadores de la inflamación, se corresponde a una mejoría de la calidad de vida del asmático. Hay muchos trabajos que tratan de evaluar si esa mejoría en los parámetros, digamos médicos, se corresponde con una sensación de mejora de la calidad de vida del paciente. Uno de los más recientes es el realizado por Juniper et al31 que trata de analizar la mejoría en asmáticos tratados con budesonida con o sin formoterol durante 1 año, y llega a la conclusión de al añadir formoterol a la budesonida, mejora la calidad de vida de los adultos asmáticos, y estas mejoras se mantienen de forma similar a los indicadores clínicos.

Respecto a la posible actitud terapéutica de añadir β2-LD como "ahorradores de CI" son necesarios más estudios a largo plazo para investigar los posibles efectos beneficiosos de los mismos.

Problemas que plantea el uso prolongado de los β2 de larga duración

Las dos grandes interrogantes que se abren ante el uso prolongado de β2-LD son:

1. ¿Disminuye los efectos protectores frente a estímulos broncoconstrictores?

2. ¿Su uso prolongado puede enmascarar la gravedad de la inflamación subyacente?

¿Disminuye los efectos protectores frente a estímulos broncoconstrictores?

Sabemos por los estudios de Pearlmen et al32 que no se evidenció una taquifilaxia al efecto broncodilatador del salmeterol después de 12 semanas de uso regular. Los estudios de Van der Mollen et al33 tras el uso de 6 meses con formoterol + CI en el asma leve o moderada no evidenciaron tampoco una pérdida de la eficacia broncodilatadora. En realidad, la incertidumbre sobre los β2-LD se relaciona más con la pérdida de broncoprotección más que con la pérdida de la capacidad de broncodilatación. El uso del salmeterol produce una marcada inhibición de la respuesta broncoconstrictora a la provocación con alergenos, pero después de su uso regular durante 1 semana, esta protección esencialmente se perdía34.

Barnes35 realiza una revisión sobre el uso mantenido de los β2-LD y los CI sobre los receptores β2, de manera que sí parece existir (con el uso prolongado de β2 de corta y larga duración) una desensibilización de los receptores β2, lo que podría inducir una pérdida de la eficacia broncodilatadora, aunque esto no parece ser un problema importante. Lo que sí parece existir es una pérdida del efecto broncoprotector frente a estímulos que condicionan un broncospasmo.

Gauvreau et al36 trataron pacientes con asma leve con salbutamol 4 veces al día durante una semana (total 800 μg/día) o bien placebo. El tratamiento se interrumpió 12 h y después los pacientes inhalaron un alergeno conocido para estimular la broncoconstricción. El grado de broncoconstricción aguda no fue significativamente diferente en los 2 grupos de tratamiento, pero la magnitud de la respuesta de la última fase fue muy superior con salbutamol. Esto sugiere que el tratamiento regular con salbutamol modifica la vía aérea, permitiendo una mayor respuesta de última fase a un alergeno inhalado.

También determinaron los polimorfonucleares eosinófilos (PMNe) en esputo y las células positivas EG-2. El grupo tratado con salbutamol tenía significativamente más eosinófilos activados. Esto sugiere que el uso de agonistas β2 ¿podría aumentar el grado de inflamación de la vía aérea?

Desde hace tiempo se sabe que el empleo regular de β2 no ocasiona tolerancia broncodilatadora, pero sí modifica su antagonismo funcional. Este fenómeno aparece con las primeras dosis de los β2-LD. Para la mayoría de los autores, la tolerancia broncoprotectora no constituye un inconveniente sustancial, puesto que ésta parece tener poca repercusión clínica1. Tampoco hay evidencias suficientes como para afirmar que la toma de β2-LD conlleve una menor actividad broncodilatadora de los β2 de acción corta, aunque parece que es necesario diferenciar entre el salmeterol y el formoterol. El salmeterol es una agonista β2 parcial y el formoterol es un agonista β2 completo. Esto significa que un agonista parcial necesita ocupar más receptores que un agonista completo para inducir el mismo efecto (es decir, si usamos salmeterol necesitaríamos más dosis de β2 de acción corta para conseguir el mismo efecto broncodilatador que si empleamos formoterol de forma mantenida). Actualmente se desconoce el papel que el uso de β2-LD puede suponer ante una vía aérea con un asma de moderada a grave1. Así pues, parece razonable admitir que el uso prolongado de β2-LD induce a una aparición de tolerancia frente a la broncoprotección ante diversos estímulos (metacolina, histamina, aire frío, esfuerzo, hiperventilación, etc.), sin modificar su acción broncodilatadora.

¿Se puede enmascarar la gravedad de la inflamación subyacente, al asociar β2-LD a dosis bajas de CI?

Otra duda actual sobre los β2-LD es su potencial para enmascarar la inflamación subyacente debido al alivio de los síntomas y a sus propiedades broncodilatadoras, de manera que se infratratara la inflamación subyacente.

Este interrogante es el que puede plantear una mayor inquietud. Mc Givor et al37 analizan un grupo de asmáticos controlados con dosis altas de CI (> 1.500 μg/día de DPB o BUD), a los cuales añadieron salmeterol 50 μg cada 12 h o placebo. Transcurrida una semana, la cantidad de CI se redujo de forma progresiva hasta que aquéllos fueron suprimidos o el enfermo presentó una agudización leve. Se determinó el porcentaje de PMNe en esputo, y se vio que aumentan antes de que aparezcan los síntomas indicativos de exacerbación o se modifique el grado de obstrucción. Este porcentaje era superior en los que estaban recibiendo salmeterol frente a los que recibían placebo. En opinión de estos autores37 estos hallazgos orientan en una dirección: la broncodilatación y la mejor situación clínica condicionada por el empleo regular de salmeterol parecen enmascarar el aumento de la inflamación y retrasan el que los pacientes sean conscientes de su empeoramiento del asma.

Se podría argumentar que los β2-LD poseen un efecto antiinflamatorio demostrado in vitro, pero los estudios realizados in vivo en pacientes son más controvertidos38,39. Algunos autores han comunicado una disminución en algunos marcadores de la inflamación (PMNe y proteína catiónica del eosinófilo) en suero e incluso recientemente se ha destacado la capacidad del salmeterol de provocar un ahorro en la dosis de CI en pacientes dependientes de éstos40. Sin embargo, cuando se analizan las variaciones en las células y marcadores de la inflamación en esputo inducido en estudios con seguimiento a corto y largo plazo6, no ha sido posible, de momento, demostrar de forma fehaciente la existencia de esta acción antiinflamatoria con la adición de β2-LD.

Recientemente, Korn et al41 han demostrado cómo la asociación de un β2-LD al corticoide inhalado, en concreto formoterol a la budesonida, inhibe eficazmente dos mediadores inflamatorios prominentes en el asma: la interleucina (IL-8) y el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), en cultivos de células epiteliales bronquiales primarias. Para Rodríguez Rosin42 esto facilitaría interacciones complementarias, cuando no sinérgicas, entre estos dos preparados farmacológicos, cuya combinación parece tener connotaciones terapéuticas muy favorables para los pacientes con asma bronquial. En otro trabajo, la asociación de salmeterol y propionato de fluticasona provocó una disminución significativa de los eosinófilos EG-1 positivos en la lámina propia6. Para Konx et al43 existe un número creciente de evidencias que sugiere que en diversas células de las vías respiratorias relevantes para el asma, in vitro, pueden darse interacciones beneficiosas entre los agonistas βde acción prolongada y los corticoides. Resulta, en palabras de este autor, tentador especular que esta interacción puede ser importante para disminuir el número de exacerbaciones y mejorar el asma, hallazgos que se observan en estudios que combinan ambos preparados, aunque se requieren estudios adicionales.

Estas discrepancias podrían atribuirse a diversos aspectos metodológicos: diversidad en la selección de pacientes, variabilidad en la metodología para el estudio del esputo, etc., pero lo cierto es que sigue sin conocerse la posibilidad de reducir la dosis de CI sin deteriorar la función pulmonar al añadir β2-LD1.

Probablemente las razones que justifican la eficacia terapéutica de la administración conjunta de β2-LD y CI son aún poco comprendidas, pero debieran buscarse en una interacción entre ambos fármacos sobre los receptores para los corticoides, los β2 receptores y la posibilidad de diversos factores de crecimiento y mediadores relacionados con el proceso reparador1.

Los consensos internacionales han destacado la importancia de la inflamación en el asma, e incluso se ha demostrado que la inflamación eosinofílica está presente de forma precoz en niños con asma44. Para medir esta inflamación bronquial, la posibilidad de una biopsia bronquial es éticamente imposible, por lo cual tenemos que recurrir a otros parámetros, como los síntomas, el FEF, etc., y ahí radica el problema con el uso de los β2-LD en el niño, que estas drogas son eficaces en reducir los síntomas y mejorar el FEF, pero no tienen efecto sobre la inflamación44. En adultos, un reciente estudio39 mediante LBA y biopsia bronquial, en 2 grupos, uno empleando salmeterol y otro placebo durante 6 semanas, demostró que en el grupo tratado con salmeterol mejoraron los síntomas y el FEF y se necesitó menos β2 de acción corta de rescate, pero no existió diferencia en los marcadores inflamatorios en la biopsia y en el LBA entre ambos grupos39. Estos datos podrían extrapolarse a niños, de manera que en la actualidad no hay evidencias de que los β2-LD tengan acción antiinflamatoria en niños45.

Por ello, aunque no existen datos directos en niños sobre los β2-LD y su efecto antiinflamatorio, sí se dispone de evidencias clínicas que apoyan que persiste la actividad antiinflamatoria de la vía aérea, cuando se emplean sólo los β2-LD como monoterapia. Así, un estudio de Verberne et al25 usando salmeterol durante 1 año como monoterapia, condicionó un empeoramiento de la sintomatología, función pulmonar y respuesta bronquial. El estudio de Simons24 demostró una mejoría clínica, pero sin cambios significativos en la respuesta bronquial. Además, se ha visto que tras 3 semanas de tratamiento con salmeterol, no se evidencian cambios en el óxido nítrico exhalado46.

En resumen, Bisgaard26, en una excelente revisión, señala que el papel del salmeterol añadido a niños asmáticos en tratamiento con CI condiciona una mejoría leve de los síntomas, FEF y función pulmonar. Los consensos internacionales pediátricos aconsejan añadir β2-LD cuando no se controle el asma del niño con dosis moderadas de CI, y esto basado en los estudios hechos en adultos3-7, aunque en niños, los estudios de Verberne et al25 no han demostrado esta eficacia. Por ello, en niños es urgente encontrar datos que avalen la necesidad de esta asociación45. Los estudios en niños y adultos durante semanas o meses, puede que no se puedan extrapolar a niños asmáticos crónicos (años de duración) y lo que es más importante, debe encontrarse un parámetro válido para evaluar el efecto de los β2-LD en el niño45. Hasta que se logren realizar más estudios que permitan valorar de forma directa o indirecta la inflamación bronquial, síntomas, FEF y función pulmonar, para Verberne et al45 deberíamos emplear los β2-LD como fármaco de rescate.

Asociación de corticoides inhalados y antileucotrienos

Ya se ha comentado que basados en estudios en adultos3-7 se ha demostrado que en caso de asma no controlada, la asociación de un segundo fármaco, en lugar de aumentar la dosis de CI, obtiene un mejor control de su asma. Por otra parte, los antileucotrienos han demostrado una mejoría en el control del asma en adultos47,48 y niños49-54, con un efecto beneficioso en el asma inducida por el ejercicio50,51 e incluso reduciendo la concentración de leucotrienos en la vía respiratoria de niños con asma persistente52, o la de óxido nítrico exhalado53. Recientemente, su uso se ha extendido a niños preescolares55,56. En esta revisión, se pretende valorar la asociación de antileucotrienos a otros fármacos, fundamentalmente a los CI, y si ello supone una ventaja, destacando que son muy escasos los estudios realizados hasta la fecha en niños.

Antileucotrienos asociados a corticoides inhalados frente a placebo

Laviolette et al8 estudian los efectos complementarios de montelukast y beclometasona inhalada en 642 pacientes adultos mayores de 15 años, no fumadores, con asma intermitente o persistente tratados con una dosis de CI equivalente a 400-500 μg/día de DPB, al menos durante unas 6 semanas previas a la primera visita. Se realizó la asignación aleatoria de asmáticos mal controlados (media del FEV1 = 72 % del valor de referencia, puntuación de síntomas asmáticos diurnos > 64, utilización de agonistas β2 > 1 inhalación/día) que habían recibido 400 μg de DPB inhalada/día con cámara de inhalación AeroChamber®, durante 4 semanas. Tras este período de 4 semanas tomando 400 μg/día de DPB + un comprimido de placebo, se distribuyen aleatoriamente de modo ciego y con simulación doble, en 4 grupos de tratamientos durante 16 semanas:

1. 10 mg de montelukast + 400 μg/día de DPB inhalada (193 pacientes).

2. Comprimido de placebo + 400 μg/día de DPB inhalada (200 pacientes).

3. 10 mg de montelukast + placebo inhalado (tras retirar la beclometasona inhalada) (201 pacientes).

4. 10 mg de placebo + placebo de DPB inhalada (48 pacientes).

El tratamiento con montelukast asociado a los 400 μg de DPB proporcionó un efecto beneficioso clínico significativo, mejorando el FEV1 (p < 0,001), la puntuación de síntomas diurnos de asma (p < 0,041), el pico espiratorio de flujo matutino (p = 0,004), los despertares nocturnos (p = 0,027), frente al grupo con monoterapia de DPB. Además, tuvieron menos días con exacerbaciones de asma y menos crisis asmática. Para estos autores, la conclusión de que montelukast proporciona efectos añadidos a los del tratamiento con DPB inhalada se validó al demostrarse que la retirada de la beclometasona inhalada (grupo placebo) originó un empeoramiento del control del asma. Este efecto beneficioso clínico adicional de los antagonistas del receptor de leucotrienos y los CI también se ha demostrado en pacientes estables con dosis altas de CI53,54, con lo cual permitiría reducir la dosis de éstos.

En este estudio también se observó, además del efecto clínico beneficioso, una disminución en el recuento de eosinófilos en sangre periférica.

Basados en los estudios realizados en adultos9,10, recientemente se ha publicado un trabajo añadiendo 5 mg de montelukast o placebo, a niños que tomaban 400 mg/ día de budesonida vía Turbuhaler®11. A 279 niños de 6 a 14 años, que toman al menos durante las 6 semanas anteriores, una dosis de budesonida de 200 a 800 mg/día o bien fluticasona de 100 a 500 mg/día. Durante el período de run-in de 1 mes, se monitorizan con 400 mg de budesonida al día, y posteriormente se dividen en dos grupos a doble ciego, añadiendo placebo o 5 mg de montelukast durante 12 semanas. Se monitoriza la función pulmonar mediante el FEV1 y el pico espiratorio de flujo. Además, se valora las exacerbaciones de asma, uso de β2, aspectos de calidad de vida y eosinófilos en sangre periférica.

Como resultados obtienen que el grupo tratado con budesonida + montelukast obtuvo una importante mejoría en la función pulmonar, medida mediante el FEV1, pico de flujo matutino y vespertino y en los síntomas clínicos, medidos mediante un menor número de exacerbaciones y menor consumo de β2. Además, existió una mejora en el número de eosinófilos en sangre. Para estos autores, la disminución del número de eosinófilos en sangre periférica es consecuencia del efecto antiinflamatorio de montelukast, como se ha demostrado en adultos, en esputo57, biopsia bronquial58 o mediante óxido nítrico exhalado en niños53,59. Este estudio amplía los resultados del estudio de Knorr49 y confirma los realizados en adultos8,9.

Ya se ha comentado que las dos opciones terapéuticas, añadir montelukast o β2-LD (salmeterol y formoterol) ha demostrado su eficacia en niños ya adultos. El tema está en valorar las ventajas y desventajas de cada opción terapéutica. Para esto se halla en curso un amplio estudio en adultos60.

Antileucotrienos como ahorradores de corticoides inhalados

Como se ha comentado anteriormente, una de las posibilidades, muy atractivas para el pediatra, sería la posibilidad de disminuir dosis altas de CI necesarias para controlar el asma, y con ello disminuir los efectos secundarios de los mismos. Löfdahl et al9 realizan un estudio en 226 adultos asmáticos, tratados con altas dosis de CI. A un grupo de 113 se añade 10 mg de montelukast y a otro grupo de 113, placebo. El grupo tratado con montelukast redujo de forma significativa (p = 0,046) la dosis de CI (montelukast 47 % frente a placebo 30 %). Estos datos se han demostrado también con zafirlukast61,62.

CI y β2-LD frente a CI y antileucotrienos

Hasta hora parece demostrada que la asociación a los CI de un segundo fármaco, bien β2-LD o antileucotrienos, mejora el control del asmático adulto y del niños, al menos en aquellas circunstancias que requieren superar unas dosis concretas de CI. Ahora bien, la pregunta sería: ¿qué es mejor asociar a los CI, un β2-LD o un antileucotrieno? No son muchos los trabajos que tratan de responder a esta pregunta, entre otras cosas porque los antileucotrienos llevan pocos años en el mercado. La mayoría de los estudios están realizados en adultos, aunque hay trabajos de investigación en niños, que verán la luz próximamente.

CI y β2-LD frente a CI y antileucotrienos en dosis únicas

Una forma de realizar el estudio comparativo es empleando dosis únicas. Dempsey et al63 compararon el efecto del montelukast añadido a CI frente al del salmeterol, analizando el efecto broncoprotector y broncodilatador mediante un test de provocación con monofosfato de adenosina (AMP). Estos adultos asmáticos reciben una dosis media de 500 μg/día de CI, y realiza 5 grupos, añadiendo:

1. Montelukast 10 mg + placebo inhalado.

2. 50 μg de salmeterol + placebo comprimido.

3. Montelukast 10 μg + 50 μg de salmeterol.

4. Montelukast 10 mg + 100 μg de salmeterol.

5. Placebo en comprimidos + placebo inhalado.

A estos 5 grupos se realiza un test de provocación bronquial con AMP, encontrando, lógicamente, que en los 4 grupos en los que se añade montelukast y/o salmeterol se mejoran la broncoprotección y la broncodilatación. La asociación 10 mg de montelukast con 100 μg de salmeterol producen una mejoría significativa frente a 10 mg de montelukast. Esos cambios no son tan significativos frente a 50 μg de salmeterol o frente a la asociación 10 mg de montelukast + 50 μg de salmeterol. Este estudio viene a sugerir que la adición de antileucotrienos y β2 de acción prolongada, a pacientes que con CI no están controlados, en una dosis única, es beneficiosa, en términos de broncoprotección y broncodilatación, pero son necesarios estudios a más largo plazo para valorar las indicaciones reales de esta triple asociación. Bjermer et al60 plantean un estudio que aún no ha terminado, en el cual comparan el efecto de añadir 10 mg de montelukast frente a 100 μg de salmeterol, en adultos que toman 200 μg/día de fluticasona. Se plantea durante un período de 48 semanas, y aún no se dispone de los resultados del mismo.

CI + β2-LD frente a CI + antileucotrienos

Ya se ha comentado que añadir β2-LD a CI permite controlar el asma de forma similar o superior a monoterapia de los CI a altas dosis3-7. Sin embargo, puesto que los agonistas β2 de acción prolongada son broncodilatadores y actúan principalmente en la base de la cascada de la inflamación, existe la preocupación por un posible enmascaramiento de una inflamación subyacente y una posible tolerancia a sus efectos broncodilatadores y broncoprotectores.

Los antagonistas de los receptores de los leucotrienos son una nueva clase de fármacos disponibles para el tratamiento del asma. Poseen una actividad antiinflamatoria y broncodilatadora, aunque de inferior magnitud a la de los corticoides inhalados o la de los agonistas β2 de acción prolongada, respectivamente64.

Basados en los estudios con dosis únicas63, estos autores realizan un estudio a más largo plazo, analizando también el efecto sobre la broncoprovocación con AMP, que causa broncoconstricción indirectamente por liberación de mediadores de la inflamación por los mastocitos cebados, así como el óxido nítrico exhalado y el recuento de eosinófilos en sangre periférica, control diario de los síntomas, la necesidad de broncodilatadores de rescate, el FEF y la

función pulmonar65. Estudian 20 adultos asmáticos, con asma de persistente a moderada, con un control subóptimo a pesar de una dosis superior a 400 μg/día de CI (media de 800 μg/día). Se realiza un estudio aleatorizado, controlado con placebo, a simple ciego (los comprimidos de placebo no eran idénticos a los de tratamiento), doble simulación y cruzado de 2 semanas de duración, con un período de lavado intermedio de 1 semana. A un grupo se añade 50 μg cada 12 h de salmeterol y un comprimido de placebo y al otro placebo inhalado + 10 mg de montelukast. La conclusiones a las que se llegan es que ambos fármacos produjeron mejorías significativas frente a placebo en el control del asma, y el montelukast produjo efectos significativos sobre la broncoprovocación con AMP (fig. 5) y sobre el recuento de eosinófilos en sangre periférica, pero de todas formas son necesarios estudios más amplios.

Figura 5. Resultados del artículo de Wilson et al65 sobre la broncoprovocación con AMP en 20 adultos asmáticos tratados con corticoides inhalados, añadiendo montelukast o salmeterol.

Estos resultados clínicos no los refleja el estudio de Nelson et al66, que comparan la asociación de PF + SAL en un sistema único de inhalación frente al PF y montelukast. Para ello seleccionan a 447 asmáticos de más de 15 años en tratamiento con CI a dosis bajas para adultos, con un control subóptimo del asma. Durante 3 semanas los tratan con 100 μg cada 12 h de PF, y después distribuyen 2 grupos de tratamiento durante 12 semanas:

1. 222 los trata con PF 100 mg + 50 μg de SAL cada 12 h + comprimido de placebo.

2. 225 con PF 100 μg cada 12 h + 10 mg/día de montelukast.

A continuación analiza el pico de flujo matutino y vespertino, el uso de salbutamol inhalado, una escala de síntomas y exacerbaciones de asma. Esos autores encuentran una mejoría del pico de flujo matutino durante los primeros 7 días de la asociación PF + SAL frente al PF + montelukast. Este resultado se mantiene también a las 12 semanas, con una mejoría también en el FEV1, menor uso de medicación de rescate y menos exacerbaciones (2 frente a 6 %). Parece que los datos funcionales y clínicos indican un mejor resultado en la asociación PF + SAL frente a PF + montelukast (fig. 6). Sin embargo, este estudio no analiza otros parámetros, como la respuesta broncoprotectora y broncodilatadora frente a estímulos como la metacolina o el AMP, mediación de óxido nítrico exhalado o recuento de eosinófilos en sangre periférica.

Figura 6. Valores del PEF matutino a los 7 días y a las 12 semanas, así como del PEF vespertino y FEV1 a las 12 semanas de tratamiento, comparando el propionato de fluticasona (PF) con salmeterol frente al propionato de fluticasona con montelukast. Tomada de Nelson et al66.

Fish et al67 realizan un estudio multicéntrico, aleatorizado a doble ciego, grupos paralelos en mayores de 15 años y adultos con asma persistente de al menos 6 meses de evolución y que 6 semanas antes estaban sintomáticos a pesar del tratamiento con CI a dosis bajas o de forma intermitente, con un FEV1 del 50-80 % del previsto. Tras un período de 7 a 14 días de run-in se dividen en dos grupos:

1. 476 mantienen CI y se añade salmeterol 50 μg cada 12 h.

2. 472 mantienen CI y se añaden 10 mg de montelukast diario.

Los resultados indican que existe una mejoría del PEF matutino y vespertino superior en el grupo tratado con salmeterol frente a montelukast, con una p # a 0,032, así como un mayor porcentaje de días libres de síntomas del salmeterol frente a montelukast (24 frente a 16 %) y de la puntuación clínica global (39 % del salmeterol frente a 31 % con montelukast).

En resumen, puede decirse que a pesar de los numerosos trabajos realizados hasta la fecha, podemos concluir que los datos obtenidos en adultos no son totalmente extrapolables al niño. Parece razonable pensar que en niños no controlados con una dosis media de corticoides inhalados (400 mg/día de budesonida o 200 mg/día de fluticasona) es razonable añadir un segundo fármaco. Las dos posibilidades son un β2 de acción prolongada o un antileucotrieno como el montelukast. Las dos opciones tienen sus ventajas e inconvenientes, y su elección dependerá de múltiples factores (grado de sintomatología clínica, deterioro de la función pulmonar, grado de cumplimentación, etc.). En cualquier caso, el uso de estas asociaciones en el manejo del niño asmático se va imponiendo, pero siempre valorando la evolución y respuesta al tratamiento, por la posibilidad ya comentada de "enmascarar" la inflamación subyacente. Tampoco sabemos el tiempo ideal para mantener esta posible asociación de fármacos, pero una opinión del autor es que si a los 2 o 3 meses el niño está controlado, cabe la posibilidad de suspender el segundo fármaco. En cualquier caso, son necesarios más estudios para llegar a un consenso.