La elaboración de una historia clínica detallada, un examen físico minucioso y la realización de estudios bioquímicos y hormonales que descarten cualquier patología conocida y en particular el RCDD, son esenciales para su diagnóstico1–8. En la tabla 1 se recogen las pruebas complementarias y las respectivas patologías que éstas descartan, en la evaluación del paciente con talla baja 1-8,28–30. Los criterios diagnósticos y el algoritmo diagnóstico de la TBI están recogidos en la tabla 2 y en la figura 1, respectivamente.

Figura 1.

Algoritmo para el diagnóstico de la talla baja idiopática.

(0,5MB).

Para establecer el diagnóstico de TBI se debe descartar una deficiencia de GH1–8,31,32. Este proceso conlleva la determinación de niveles plasmáticos de GH, IGF-I e IGFBP-3. Sin embargo, la interpretación individualizada de sus resultados no siempre es sencilla y plantea muchos problemas en la práctica clínica diaria.

La valoración clínica de la secreción fisiológica de GH es difícil debido a que esta hormona se segrega en forma pulsátil fundamentalmente durante el sueño y además tiene una vida media muy corta, entre 20-30 minutos33. La secreción espontánea, evaluada en las primeras 3-4 horas de sueño, o durante las 12 ó 24 horas del día permite conocer la amplitud y frecuencia de los pulsos secretores de GH. Sin embargo, es un procedimiento costoso que requiere hospitalización y que además presenta dudas sobre su reproducibilidad, variando los valores obtenidos de un día a otro. Por estas razones esta prueba no se ha generalizado, quedando reservada para estudios clínicos realizados por grupos que dispongan de la estructura adecuada convenientemente validada2.

En la clínica se valora la capacidad de secreción de GH en respuesta a dos estímulos, siendo los más utilizados ejercicio, hipoglucemia insulínica, arginina, hipoglucemia insulínica más arginina, clonidina, L-dopa, propranolol, glucacón, glucagón+propranolol, ejercicio+propranolol. De todos ellos, el ejercicio es el más fisiológico y el menos agresivo, aunque es difícil de realizar en niños de corta edad. El resto tienen efectos secundarios, algunos de ellos potencialmente graves (hipoglucemia, hipotensión, bradicardia, broncoespasmo) y representan la respuesta de GH ante situaciones agudas no fisiológicas, cuya reproductibilidad y significado fisiológico, es discutible32,34–39. Además, la selección del tipo de prueba de estimulación de GH varía considerablemente según el hospital y el país, habiéndose identificado hasta más de 13 estímulos diferentes36.

El estímulo ideal sería aquel que fuese altamente reproducible, que generase un estímulo potente de secreción de GH y que tuviera un perfil de seguridad favorable 6,38. Desafortunadamente este estímulo no existe. Entre los factores de confusión6,32,35,38 en la valoración de la respuesta de GH a los estímulos destacaríamos: 1) los límites de corte para definir la normalidad y la patología son arbitrarios, han pasado de 5 ng/ml, a 7 ng/ml y últimamente a 10 ng/ml, sin justificación científica; 2) la unificación de los límites de corte para las pruebas más utilizadas no se corresponde con la realidad, existiendo pruebas más potentes que otras, aunque esa potencia no es similar en todos los pacientes; 3) no ha sido posible definir un patrón ideal contra el que pudieran compararse los resultados obtenidos en las diversas pruebas de estimulación, dificultando así la definición de su sensibilidad y especificidad; 4) falta de homogeneidad en la respuesta del mismo paciente ante dos estímulos diferentes; ante un estímulo, la respuesta puede situarse en límites deficitarios y ante otro estímulo, en límites normales; 5) falta de homogeneidad en la respuesta a estímulos pareados entre los diversos pacientes; por ejemplo, mientras en unos pacientes la hipoglucemia es un estímulo más potente que el ejercicio+propranolol, en otros pacientes ocurre lo contrario; 6) variabilidad metodológica en la realización de la misma prueba en diversos centros; y 7) variabilidad en la cuantificación de la GH plasmática en función del método utilizado: la cuantificación de la misma muestra puede variar de simple a doble.

Con el objetivo de potenciar la respuesta a la GH, algunos grupos priman previamente con esteroides sexuales. Con este procedimiento se intenta mimetizar la pubertad, que es la época del desarrollo en donde la secreción de GH alcanza su máximo nivel34. Existen diversos protocolos de impregnación con esteroides, pero hasta el momento no existen estudios comparativos al respecto. Sin embargo, hemos de señalar que, tanto en los pacientes en edad prepuberal como con retraso puberal, esta impregnación no es fisiológica. A los pacientes prepuberales les coloca en una situación farmacológica de hiperandrogenismo o de hiperestrogenismo (según el sexo) que, en nada, refleja su situación real. Pensamos que en los pacientes con retraso puberal y en los maduradores muy tardíos la mejor impregnación es la fisiológica, valorando la secreción de GH cuando la pubertad se haya iniciado.

De acuerdo con los datos actuales, los estímulos de secreción de GH servirían para identificar la deficiencia grave de secreción de GH (respuesta muy deficitaria, picos de GH < 5 ng/ml, en ambos estímulos de secreción de GH). Sin embargo, su utilidad sería más dudosa para el diagnóstico de situaciones clínicas en las que una deficiencia relativa de secreción de GH pudiese estar implicada en la génesis de la baja talla (respuesta normal en un estímulo y deficitaria en el otro). Por otro lado la secreción normal o elevada de GH en dos estímulos, junto con valores bajos de IGF-I no siempre se asocia a resistencia periférica al mecanismo de acción de la GH, sino que entidades como la secreción de moléculas de GH con actividad biológica disminuida u otras aún no identificadas e incluidas en la TBI también podrían dar ese cuadro clínico. Si bien un test de generación de IGF-1 podría ayudar a su catalogación, éste no está bien estandarizado y presenta una amplia variabilidad en su respuesta 2,40. La valoración de la velocidad de crecimiento en respuesta a un tratamiento corto (6-12 meses) con GH puede ser una metodología más útil para discernir si estos pacientes responden o no al tratamiento con GH y pueden beneficiarse de él6,35. En resumen existen muchos interrogantes sobre la interpretación de los datos obtenidos con los estímulos secretores de GH y es motivo de discusión su utilidad clínica para informarnos si un paciente con talla baja puede responder o no al tratamiento con GH y decidir qué pacientes pueden beneficiarse de un tratamiento con GH y quienes no35,38,41–43.

Los niveles plasmáticos de IGF-I e IGFBP-3 están influenciados no sólo por la secreción de GH sino también por la edad, grado de desarrollo puberal, IMC y tipo de análisis utilizado, siendo muy amplios los límites de sus valores de normalidad, incluso cuando éstos se agrupan en función de la edad y desarrollo puberal. Estos hechos limitan su utilidad clínica para el diagnóstico individualizado y hacen de ellos un parámetro más, junto con la evaluación auxológica, bioquímica y hormonal, en el estudio de los pacientes con TBI2,6,31,40,44–46.

La GH está siendo utilizada desde hace más de 50 años (la molécula recombinante desde 1985) en el tratamiento de los trastornos del crecimiento secundarios a una gran variedad de patologías: déficit de GH, síndrome de Turner, insuficiencia renal crónica, niños nacidos pequeños para su edad gestacional sin recuperación postnatal de la talla a los 4 años de edad, síndrome de Prader-Willi y defectos moleculares del gen SHOX.

El uso de la GH en el tratamiento de la TBI fue aprobado en EE. UU. en el año 2003, estando basado en criterios auxológicos (talla ≤ −2,25 DE), variando la dosis entre 42,8 y 52,8μg/kg/día. Si la respuesta al tratamiento se considera inadecuada (ganancia < 0,3 DE de talla durante el primer año) las dosis de GH pueden aumentarse2.

Los datos de los que disponemos actualmente, parecen indicar que la utilización de GH en el tratamiento de la TBI sería segura y eficaz para promover el crecimiento en un porcentaje de pacientes, aunque con un grado variable en la respuesta individual35,48–55, tabla 3. Hemos de señalar que casi todos los estudios se iniciaron en series de pacientes de edades avanzadas, en general superiores a 9-11 años de edad y en muchos de ellos los pacientes entraron en pubertad en el curso del primer año de tratamiento con GH. En estos estudios se observó que el aumento promedio en la talla adulta tras 4-7 años de tratamiento era variable y dependiente de la dosis, con un alto grado de dispersión de los valores individuales, en concordancia con la heterogeneidad de los pacientes incluidos. Con dosis de 28,5-34μg/kg/día la ganancia media osciló entre 0,93 y 1,55 DE de talla. Con dosis de 43-66μg/kg/día la ganancia media osciló entre 1,3 y 1,85 DE de talla. Hay que señalar que en los estudios en los que existió placebo53, grupo control coetáneo55 o grupo control histórico50,51, también se observó una ganancia de talla en estos grupos que osciló entre 0,37 y 0,54 DE de talla, lo que viene a señalar la dificultad de incluir pacientes con características homogéneas en estas poblaciones, particularmente cuando el tratamiento se inicia a edades peripuberales o puberales y que algunos pacientes con RCCD han podido ser incluidos en estas series, tabla 3.

Sin embargo, más recientemente se ha observado que cuando el tratamiento se inicia en edades más tempranas (7,6±1,8 años) la ganancia con una dosis estándar de GH (32,1±3,3μg/kg/día) durante los dos primeros años de tratamiento, permaneciendo los pacientes prepuberales, es de 1,2±0,4 DE de talla35, tabla 3. La magnitud de la respuesta fue similar a la que se observó en un grupo de pacientes con deficiencia de GH (DGH, n=127) y en otro grupo de pacientes pequeños para la edad gestacional (PEG) sin recuperación postnatal de talla (PEG; n=96) de edades similares y en los que se habían utilizado dosis también similares de GH. No se observaron cambios significativos en los valores de glucemia, ni en los índices Homeostatic model assessment (HOMA) y quantitative insulin-sensitivity check index (QUICKI) durante el tratamiento. Estos datos sugieren que el tratamiento con GH en estos pacientes cuando se inicia en edades prepuberales permite una ganancia significativa y con relevancia clínica durante los dos primeros años de tratamiento35. Esta ganancia es similar48–51,55 e incluso superior48,52,55 a la obtenida cuando se emplean las mismas dosis de GH o incluso dosis superiores en edades más tardías y por periodos más prolongados de tiempo.

En resumen, los datos actuales sobre el uso terapéutico de GH en niños con TBI, indican que éste ha sido, a diversas dosis, eficaz para promover el crecimiento y conseguir una talla adulta superior a la esperada si hubiesen permanecido sin tratamiento. Sin embargo, un análisis más minucioso revela una amplia dispersión de los resultados y que hay pacientes buenos y malos respondedores, e incluso pacientes que no han respondido al tratamiento. Estos datos confirman la heterogeneidad etiológica y fisiopatológica del grupo de pacientes incluidos bajo la denominación de TBI, y sugieren que una vez iniciado el tratamiento, éste sólo debería continuarse si la ganancia de talla durante el primer año de tratamiento fuese superior a 0,3-0,4 DE de talla (estos valores están en discusión al no existir criterios bien definidos). La necesidad de ajustar las dosis de GH de forma individualizada para cada paciente puede ser también considerada, tal como señalan diversos trabajos recientes35,55–57.

Es posible que la exclusión exhaustiva de los casos sospechosos de RCCD, el inicio del tratamiento en edades más tempranas y la suspensión del tratamiento en los malos respondedores, puedan contribuir a delimitar de forma más precisa los pacientes que pueden o no beneficiarse del tratamiento con GH y a obtener mejores resultados, incluso empleando dosis similares a las utilizadas en el tratamiento de los pacientes con déficit de GH, tal y como sugieren los datos comentados más arriba35. Sin embargo, existen lagunas en relación al momento de inicio del tratamiento y a las dosis a utilizar. Para establecer las dosis y la efectividad óptima del tratamiento son necesarios estudios de tipo longitudinal que iniciados en edades prepuberales se continúen hasta alcanzar la talla adulta2,6,35.

La oxandrolona es un andrógeno sintético que fue utilizado en niños prepuberales, pero que condiciona una aceleración significativa de la edad ósea y no conlleva incrementos significativos en la talla adulta, por lo que no está recomendado actualmente2,6.

El IGF-I recombinante ha sido utilizado en el tratamiento de la deficiencia grave de IGF-I (alteraciones en gen del receptor de GH, de las vías de señalización intracelular del receptor de GH y alteraciones del gen IGF-I) además de los casos de deleciones del gen GH1 de GH que han desarrollado anticuerpos a la GH. En EE. UU., Japón y Europa, su uso está aprobado para el tratamiento de resistencia periférica a la GH: deficiencia grave de IGF-I asociada a una secreción normal o elevada de GH58–61. En pacientes con TBI, que no han respondido al tratamiento con GH, el IGF-I podría ser una opción terapéutica lógica, siempre y cuando quede correctamente demostrada su indicación, aunque aún se tienen pocos datos sobre la eficacia y seguridad de este tratamiento en este grupo de población60,61.

Estudios experimentales y en humanos han demostrado que los estrógenos en ambos sexos son un importante factor regulador de la fusión epifisaria. La utilización terapéutica de inhibidores de la actividad aromatasa al disminuir la síntesis de estradiol conllevaría una fusión más tardía de las epifisis, prolongaría la ganancia de talla y resultaría en una talla adulta incrementada, tal como se observa en los modelos de patología humana observados en varones y que son secundarios a una mutación en el gen del receptor de estrógenos y a mutaciones en el gen de la enzima aromatasa. Es con esta idea que los inhibidores de la aromatasa han sido considerados en el tratamiento de la TBI en varones62–65.

Si bien, tomados en conjunto, los estudios llevados a cabo con los inhibidores de la aromatasa indicarían un efecto beneficioso sobre la talla, sólo un estudio ha seguido pacientes a talla final. Además estos estudios tienen limitaciones ya que todos los datos provienen de varones, sólo han sido estudiados un número limitado de sujetos y sólo tres estudios fueron aleatorios doble ciegos con controles65.

Por último, y no menos importante, señalar que algunos aspectos sobre la seguridad de estos medicamentos requieren estudiarse con más detalle, sobre todo el efecto que la supresión de los estrógenos pudiera tener sobre la mineralización ósea, sobre la espermatogénesis y motilidad espermática, sobre el metabolismo de lípidos y de carbohidratos y sobre la función suprarrenal66. Por tanto su uso, hasta no contar con estudios más amplios y a largo plazo, debe considerarse de carácter experimental en el tratamiento de la talla baja67.

La monoterapia con aGnRH en ambos sexos no ha arrojado resultados significativos y no se recomienda en el tratamiento de la TBI. Los efectos adversos son uno de los principales factores limitantes de esta terapia. Aunque los resultados de diferentes estudios son controvertidos, la combinación terapéutica de aGnRH con GH podría tener un valor potencial para mejorar la talla adulta en este grupo de pacientes siempre y cuando sean utilizados un mínimo de 3 años68–70.

Se ha sugerido que el niño con talla baja tiene menor competencia social y tiene más problemas que sus pares con talla normal47. La inteligencia de los niños con TBI es normal y sus problemas sociales se incrementan durante la adolescencia, por ser un período especialmente vulnerable. Sin embargo, los estudios realizados en adultos no son concluyentes en cuanto al impacto psicosocial de la talla baja71, lo que hace pensar que la situación pudiera ser transitoria. El tratamiento con GH en estos niños no mejora, en general, su funcionamiento psicosocial. Sin embargo, la percepción retrospectiva de la influencia del tratamiento, tanto en los niños como en sus padres, suele ser positiva72. La evaluación y el apoyo psicológico en los niños afectados son fundamentales en estrecha colaboración con el equipo médico, tanto para evitar falsas expectativas como para ayudarle a la mejor adaptación psicosocial a su medio73.