Introducción

La aparición de resistencias bacterianas a antibióticos es una consecuencia ineludible del uso de estos fármacos. Se ha considerado que cualquier bacteria desarrollará resistencias a cualquier antibiótico, si se utiliza el tiempo suficiente y con la intensidad necesaria1, aunque la rapidez con que emergen depende de la clase del antibiótico y de la bacteria. Así, en el caso del neumococo se han necesitado 25 años para que la resistencia haya llegado a ser clínicamente importante, mientras que las resistencias de enterobacterias a fluorquinolonas sólo ha tardado 10 años1. El problema clínico surge cuando las cepas susceptibles son eliminadas por el antibiótico, permitiendo que la población de cepas resistentes llegue a ser predominante. Lo habitual es que el desarrollo de la resistencia sea progresivo, evolucionando desde niveles bajos hasta intermedios y altos. Una vez instaurada, no es posible hacerla desaparecer con ninguna medida, aunque sí puede lograrse una disminución de su prevalencia. Sin embargo, es importante subrayar que el tiempo necesario para lograr esta disminución es notablemente más largo que el tiempo que la resistencia tardó en emerger bajo las condiciones de presión selectiva2, probablemente por la escasa reversibilidad de los factores genéticos y ambientales que la han originado1.

En general, la aparición de resistencias depende, más que nada, de dos factores: el consumo exagerado de antibióticos y el uso inadecuado de éstos, entendido esto en un sentido amplio (tabla 1).

Consumo excesivo de antibióticos

El consumo de antibióticos se ha disparado de forma exponencial en las últimas décadas. En la actualidad se fabrican más de 25 millones de kilogramos de antibióticos cada año en Estados Unidos3,4. Casi la mitad de esta cantidad se utiliza en animales como promotores del crecimiento o, con menos frecuencia, para tratar sus infecciones1,3. Otras veces se emplean antibióticos en aerosoles en los árboles frutales, exponiendo a la población a dosis pequeñas pero repetidas, cuando la lluvia dispersa el antibiótico y contamina el medio ambiente1,3,4. Se ha calculado que, en Estados Unidos, se prescriben 190 millones de dosis de antibióticos en hospitales y 110 millones ambulatoriamente3,4, y se estima que en los países desarrollados entre el 20 y el 50 del consumo de antibiótico, tanto hospitalario como ambulatorio, es inapropiado3.

Sin embargo, no sólo es importante cuánto antibiótico se usa, sino cómo se usa4, y administrar, por ejemplo, 1.000 dosis de un determinado antibiótico a una sola persona tiene mucho menos impacto ecológico sobre las resistencias bacterianas que administrar esas mismas 1.000 dosis a 1.000 individuos4,5.

La relación entre el consumo de antibióticos y la aparición de resistencias bacterianas se ha demostrado tanto en estudios que valoran el consumo global de antibióticos en la comunidad6-8 como en estudios grupales8-10, aunque algunos estudios puedan adolecer de sesgos8. El uso de un betalactámico en los 30 días previos aumenta tres veces el riesgo de colonización por cepas de neumococos resistentes a penicilina9. En Japón, el incremento del uso de macrólidos, durante la década de los años setenta, provocó que el 60 % de las cepas de estreptococo A se hicieran resistentes a estos antibióticos11,12. Cuando más tarde el consumo de macrólidos disminuyó, también se produjo una reducción de las resistencias11-13. Un hecho similar ocurrió en Finlandia, donde el aumento del consumo de eritromicina se acompañó de un incremento de las resistencias de estreptococo A frente a este antibiótico, hasta alcanzar el 24 % de todas las cepas en 199013,14. Una reducción del 50 % en el uso de macrólido, tras unas recomendaciones nacionales, trajo consigo una disminución del 50 % de la tasa de resistencias de estreptococo A frente a estos antibióticos15. Sin embargo, y como se ha citado anteriormente, el tiempo de disminución de las resistencias bacterianas una vez que el consumo de antibiótico se reduce o se elimina, puede ser notablemente más largo que el tiempo de emergencia de éstas2.

Empleo incorrecto de antibióticos

Junto a la utilización desmesurada de antibióticos, su empleo incorrecto es otro de los factores que más contribuye a las resistencias bacterianas. Uno de los errores más frecuentes es la utilización de antibióticos en infecciones respiratorias de etiología viral. En Estados Unidos, más de la mitad de los adultos con resfriado común e infecciones de vías respiratorias altas y casi el 70 % de los que padecen bronquitis son tratados con antibióticos16. En niños el problema es similar17-19. En el 44 % de los niños con resfriado común, en el 46 % con infecciones respiratorias superiores y en el 75 % de bronquitis se prescriben antibióticos17. Otro estudio ha demostrado que más del 70 % de las faringitis no estreptocócicas y más del 50 % de las rinitis son tratadas con antibióticos20. Es llamativo que estas prescripciones incorrectas se lleven a cabo a pesar de que hay una clara evidencia de la falta de eficacia de los antibióticos en estos cuadros y de que se haya alertado de los peligros de estas prácticas21,22. El número de tratamientos incorrectos es mayor todavía en los lactantes, y alcanza hasta el 50-70 %23.

La situación no parece ser muy diferente en España. Un estudio reciente realizado en las salas de urgencias de 11 hospitales españoles ha demostrado que el 37 % de las prescripciones de antibióticos en infecciones respiratorias son inapropiadas. Los porcentajes de prescripciones no correctas fueron: 11, % bronquiolitis; 31 %, bronquitis; 55 %, faringoamigdalitis; 14 %, neumonías; 26 %, otitis, y 22 %, sinusitis24.

El problema de los tratamientos incorrectos preocupa, de forma particular, en los niños, toda vez que entre un 30-60 % ellos albergan, de forma asintomática, neumococo en la nasofaringe25-31. La administración repetida de antibióticos a los niños portadores asintomáticos, con frecuencia en dosis subóptimas, puede contribuir a seleccionar las cepas de neumococos con sensibilidad disminuida6,9,10,27,30,32,33 contribuyendo a las altas tasas de resistencias de nuestro país34-36. Es más, en los pacientes con enfermedad neumocócica invasora la toma previa de antibióticos es un factor de riesgo de que la enfermedad esté causada por una cepa resistente37-39.

Además del consumo excesivo de antibióticos, otros factores como la duración del tratamiento y la dosis empleada pueden tener importancia en la selección de cepas resistentes. Algunos trabajos recientes han demostrado que los tratamientos antibióticos que duran más de 7 días o que utilizan dosis bajas de amoxicilina incrementan de manera significativa el riesgo de seleccionar cepas de neumococo resistentes a penicilina en nasofaringe, en comparación con tratamientos más cortos y en dosis más altas9,40. Otro estudio prospectivo también ha demostrado que la duración de la profilaxis más 48 h en cirugía cardíaca incrementa dos veces el riesgo de colonización por bacterias gramnegativas o enterococos41.

La otitis media aguda (OMA) es la enfermedad pediátrica que mayor consumo ambulatorio de antibióticos genera19,42,43 y, sin embargo, no hay criterios uniformes sobre su diagnóstico y tratamiento42-45. Uno de los problemas para valorar la eficacia de los antibióticos en la OMA es la propia historia natural de la enfermedad, con una tasa muy elevada de curación espontánea, que oscila entre el 80 y más del 90 %44,46-48 lo que produce el llamado "fenómeno Poliana" o del falso optimismo49 por el que cualquier antibiótico parece tener una excelente eficacia. A su vez, esto significa que es necesario tratar entre 7 y 20 niños con OMA para que uno de ellos se beneficie44,46-48,50. A pesar de ello, dada la elevada frecuencia de OMA en la infancia, un gran número de niños puede beneficiarse del tratamiento antibiótico.

El efecto del antibiótico en la supresión o mejoría de los síntomas en la OMA tiene lugar en los primeros días44,51 lo que sugiere que un tratamiento corto, de 5-7 días, puede constituir una buena opción. Varios estudios han demostrado que los tratamientos cortos de 3-5 días en la OMA no complicada son tan eficaces como los tratamientos de 10 días52,53. Esto ha llevado a que algunos expertos y algunas guías de tratamiento recomienden utilizar tratamientos cortos de 5 días en los casos de OMA sin factores de riesgo54-56. Hay estudios, sin embargo, que han encontrado que en los niños menores de 2 años la respuesta clínica es mejor en los tratamientos de 10 días que en los tratamientos de 5 días57,58. Por esta razón, algunos autores piensan que en este grupo de edad deberían utilizarse tratamientos estándar de 10 días54,57,58.

La desaparición de los síntomas de la OMA depende de la erradicación de la bacteria en el oído medio. En España59, la etiología de la OMA es la siguiente: neumococos, 33 % (40 % de ellos resistentes a penicilina); Haemophilus influenzae no tipificables, 27 %; estreptococos del grupo A, 5 %; no aislamientos, 34 %. Aproximadamente en el 50 % de las OMA causadas por H. influenzae se produce un aclaramiento espontáneo de la bacteria sin ningún tratamiento, mientras que este fenómeno sólo se produce en el 20 % de las OMA neumocócicas60. Además, los niños con OMA por neumococo tienen más fiebre y síntomas acusados61, probablemente porque esta bacteria desencadena una respuesta inflamatoria más intensa que la de H. influenzae no tipificables y Moraxella catarrhalis62. Además, el neumococo se aísla con más frecuencia que estas dos bacterias en las OMA que han sido tratadas o que no responden al tratamiento63,64. Por todo ello, el tratamiento de la OMA debería dirigirse fundamentalmente frente a neumococo, teniendo en cuenta las elevadas tasas de resistencia en España.

Estudios multicéntricos realizados en nuestro país han demostrado que la amoxicilina y la amoxicilina-clavulánico tienen la mejor actividad de todos los antibióticos orales frente a cepas de neumococos procedentes de las vías respiratorias, en particular frente a las cepas con susceptibilidad disminuida35,36.

Utilizar un antibiótico con las características farmacocinéticas y farmacodinámicas adecuadas para la infección que se quiere tratar es primordial, tanto para el éxito terapéutico como para evitar las resistencias bacterianas65. El tiempo por encima de la concentración inhibitoria mínima (CIM) (tiempo en el que la concentración del antibiótico, en el sitio de la infección, excede a la CIM del microorganismo causal) es el parámetro que mejor predice la eficacia de antibióticos como los betalactámicos macrólidos, clindamicina y linezolid65, y se considera que debe ser al menos el 40-50 % del intervalo entre la dosis.

En niños con OMA se logra la curación bacteriológica cuando el tiempo encima de la CIM en suero excede el 40 al 50 % del intervalo entre las dosis, mientras que se logran curas del 100 % cuando este tiempo alcanza el 60-70 % del intervalo66. Ninguno de los betalactámicos orales, salvo la amoxicilina, proporciona un tiempo encima de la CIM adecuado para las cepas de neumococo resistentes a penicilina65.

Un hallazgo interesante es que la combinación amoxicilina-clavulánico en proporción 14/1 consigue un tiempo encima de la CIM (para una CIM de 4 μg/ml) muy superior al de amoxicilina67. Varios estudios han demostrado que la amoxicilina, el ácido clavulánico y la combinación de ambos actúan de forma sinérgica con los polimorfonucleares y el suero, encontrándose capacidad bactericida frente a neumococos (incluso cepas resistentes), a concentraciones subinhibitorias68-71. Un estudio reciente ha demostrado que la amoxicilina-clavulánico en dosis altas logra erradicar el 98 % de los neumococos (incluyendo el 91 % de las cepas resistentes) y el 94 % de H. influenzae72.

Los agentes causales de la sinusitis son similares a los de la OMA y, al igual que en ésta, puede esperarse que el 50-60 % de los pacientes se curen de manera espontánea. Aunque se estima que hasta el 20-30 % de los pacientes se benefician del tratamiento antibiótico en términos de una más rápida desaparición de los síntomas73,74, algunos estudios no han encontrado diferencias entre el antibiótico y el placebo75. Si se decide el tratamiento, la amoxicilina es el antibiótico recomendado en la mayorías de las guías74,76. No se conoce cuál es la duración óptima del tratamiento, pero es probable que en casos seleccionados pueden emplearse tratamientos cortos.

La utilización de profilaxis antibiótica está recomendada en varias infecciones infantiles77. Sin embargo, la presión selectiva de los antibióticos sobre la flora saprofita durante largos períodos de tiempo puede contribuir a la emergencia de resistencias bacterianas78. Por lo tanto, antes de instaurar profilaxis antibiótica durante un período de tiempo largo, es necesario evaluar de forma cuidadosa si está indicada en un determinado paciente, y cuáles son los beneficios y efectos adversos que puede causar. Por ejemplo, la eficacia de la profilaxis en niños con otitis media recurrente varía desde estudios que han encontrado un beneficio moderado hasta otros que no han logrado demostrar ningún beneficio79.

La vacunación frente a algunas enfermedades es un método indirecto de actuar sobre las resistencias bacterianas. La OMA sigue en muchas ocasiones a infecciones virales de vías respiratorias altas, en particular virus respiratorio sincitial, gripe A y B y adenovirus80. Se ha postulado que la infección respiratoria viral produce disfunción de la trompa de Eustaquio y facilita la colonización nasofaríngea por H. influenzae y neumococo, facilitando todo ello la invasión del oído medio.

La vacunación frente a la gripe reduce la incidencia de OMA alrededor del 30 %, tanto si se utilizan vacunas inactivadas81,82 como las nuevas vacunas intranasales de virus vivos atenuados adaptados al frío83,84.

Las nuevas vacunas neumocócicas conjugadas pueden suponer un avance importante en la prevención de resistencias bacterianas, a través de dos mecanismos. Por una parte, son muy eficaces en la prevención de enfermedades neumocócicas (más del 90 % frente a la enfermedad invasora, 70 % frente a neumonía neumocócica y 57 % frente a OMA)85-87. Además, disminuyen la colonización nasofaríngea por los serotipos neumocócicos contenidos en la vacuna88-90, lo que, a su vez, reduce la frecuencia de OMA y evita la selección de cepas resistentes cuando los niños reciben antibióticos. Este último mecanismo puede ser particularmente importante teniendo en cuenta que el 80 % de los serotipos que con más frecuencia causan resistencia en nuestro país están contenidos en la vacuna neumocócica conjugada heptavalente34.

En resumen, la estrategia para la prevención de las resistencias bacterianas a antibióticos incluye medidas sanitarias y medioambientales generales, decisiones médicas fundamentadas y educación sanitaria de los pacientes (tabla 2). La presión del paciente (o de sus padres en el caso de los niños) es una causa importante de prescripción excesiva de antibióticos91, e incluso del cambio del diagnóstico por parte del médico cuando percibe que el paciente desea un antibiótico91-93. También hay estudios que demuestran que los padres tienen influencia en la prescripción de un antibiótico concreto92. Hay estudios que demuestran que mediante intervenciones de información a los padres es posible reducir el uso de antibióticos94 manteniendo la calidad de la relación médico-paciente95.