Durante los primeros años de vida existe mayor morbilidad respiratoria en los niños de muy bajo peso o nacidos pretérmino, sobre todo si tienen DBP. Existe un mayor riesgo de sibilancias recurrentes así como una mayor susceptibilidad a las infecciones respiratorias de las vías bajas, sobre todo víricas. La rehospitalización por enfermedad respiratoria es común entre los niños con DBP menores de 2 años. Incluso los que aparentemente se recuperan bien de ésta tienen un alto riesgo de ingresos hospitalarios por enfermedades intercurrentes en esos 2 años de vida. Este riesgo se incrementa si los niños siguen teniendo síntomas persistentes de DBP; las infecciones de las vías aéreas inferiores son la principal causa de ingreso, suelen ir asociadas la mayoría de las veces a sibilancias y a exacerbación de su enfermedad respiratoria de base.

En el primer año de vida, según Smith et al13, se hospitalizó al 49% de los niños con DBP frente al 23% de los pretérmino sin DBP y, después de analizar factores como la exposición al tabaco, la profilaxis frente al virus respiratorio sincitial (VRS), la lactancia materna y la calidad del aire ambiental, concluyeron que la DBP fue el principal factor de riesgo para la rehospitalización de niños prematuros en ese primer año de vida. Furman et al14, en un seguimiento de 98 niños con DBP desde el nacimiento hasta los 2 años de edad, comprobaron que el 50% reingresó durante el primer año de vida y el 37% durante el segundo año de vida. Los episodios de sibilancias, las neumonías y las infecciones por VRS fueron los causantes del 65% de los ingresos en el primer año y del 81% de los ingresos en el segundo año. La gravedad de la DBP estuvo asociada a la mayor estancia hospitalaria. Las cifras variaban según se considerara la DBP como necesidad de oxígeno a los 28 días o a las 36 semanas de edad gestacional; esto último era lo más predictivo de la evolución respiratoria de estos niños15–17 (fig. 5). Los factores ambientales y la exposición al tabaco pueden incrementar el riesgo de problemas respiratorios en estas edades18. En general, se estima que el 80% tendrá alguna infección de las vías respiratorias bajas en el primer año de vida y alrededor de un 50% requerirá ingreso hospitalario19,20. El riesgo de hospitalización debido a infección por VRS se encuentra entre el 11 y el 13% en los pretérmino menores de 32 semanas, y coincide con el estudio IRIS realizado por la Sociedad Española de Neonatología21, pero este riesgo aumenta a medida que disminuyen el peso al nacer y la edad gestacional y, sobre todo, si los niños desarrollan DBP22,23. La gravedad de la infección también está relacionada con la menor edad gestacional y, por supuesto, con la existencia o no de DBP (tabla 3). Recientemente se ha comprobado que los prematuros que tuvieron una infección sintomática de las vías respiratorias bajas por VRS o morbilidad respiratoria tras ésta tenían peor función respiratoria antes del alta de la unidad neonatal24. La utilización de anticuerpos monoclonales (palivizumab) para la profilaxis del VRS ha supuesto un importante avance en el descenso de la infección por este virus (fig. 6)25, con la consiguiente reducción en el número de hospitalizaciones26.

Figura 5.

Variación en la morbilidad respiratoria durante los 2 primeros años según el criterio utilizado para el diagnóstico de la displasia broncopulmonar16.

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Figura 6.

Evolución de los ingresos debidos a infección por VRS en 27 hospitales españoles antes y después de la utilización de palivizumab (niños prematuros ≤32 semanas)25.

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A partir de los 3–4 años de vida, las hospitalizaciones por problemas respiratorios decrecen27,28; sin embargo, incluso a partir de los 4–5 años, los niños con DBP tienen algún síntoma de disfunción respiratoria. En nuestra experiencia, tras un seguimiento longitudinal durante 2 años a niños con peso inferior a 1.500g con y sin DBP, al compararlos con un grupo control de niños nacidos a término pudimos comprobar una mayor morbilidad en los niños prematuros y, especialmente, en los afectados de DBP (tabla 4)29. A partir de los 2 años de edad, disminuyeron el número de hospitalizaciones, los episodios de sibilancias y la necesidad de broncodilatadores, pero no llegaron a desaparecer por completo. A los 4 años, un porcentaje no despreciable de niños seguía teniendo síntomas respiratorios (tabla 5)29. Gross et al27 observaron que, en los 2 primeros años de vida, el 53% de los niños con DBP requirió hospitalización por causa respiratoria frente al 26% del grupo de prematuros sin DBP y al 3% de los controles nacidos a término. A los 7 años, ambos grupos de niños pretérmino tuvieron con más frecuencia sibilancias y tos crónica que los controles; sin embargo, los valores espirométricos relacionados con el flujo espiratorio, tanto el flujo espiratorio en el primer segundo (FEV1) como el flujo espiratorio forzado entre el 25 y el 75% de la capacidad vital (FEF25–75), sólo estaban descendidos en los niños con DBP y había poca diferencia entre los pretérmino sin DBP y los controles. Aproximadamente un tercio de los niños pretérmino con y sin DBP estudiados por Vrijland et al30 tenía síntomas como sibilancias o disnea a los 3–5 años, y casi la mitad de ellos había usado betaadrenérgicos en el último año. En general, en la edad escolar, los niños pretérmino con o sin DBP van a tener síntomas respiratorios y diagnóstico de asma con más frecuencia que los niños nacidos a término31.

Es lógico pensar que el grado de gravedad de la DBP va a influir en la evolución de estos niños y, de hecho, así es en los primeros años de vida, aunque también influirá en la función pulmonar después de esos primeros años32. De hecho, Greenough et al33 valoraron la morbilidad respiratoria y los recursos sanitarios utilizados entre los 2 y los 4 años en una serie de 190 niños con DBP y encontraron que los niños que habían requerido oxigenoterapia domiciliaria tras el alta neonatal y, por tanto, la gravedad de su DBP era mayor, tuvieron más enfermedad respiratoria, hicieron más consultas al pediatra y al especialista y tuvieron más prescripciones de medicamentos que el grupo sin oxígeno domiciliario.

En niños mayores y adolescentes hay menos unanimidad en cuanto a la morbilidad respiratoria, además, son más escasos los estudios de los que disponemos. En una serie estudiada por Halvorsen et al32, los adolescentes con antecedentes de prematuridad, con o sin DBP, tuvieron más síntomas respiratorios que los nacidos a término. En otro estudio realizado en 508 adultos de 19 años nacidos prematuramente, un porcentaje elevado tuvo síntomas respiratorios equivalentes al asma, incluso los que no habían tenido DBP34. Sin embargo, hay autores35 que no encuentran diferencias en la situación respiratoria a la edad de 14 años entre prematuros y nacidos a término, aunque al realizarles pruebas de función pulmonar observan que los parámetros relacionados con el flujo aéreo (FEV1 y FEF25–75) son menores en el grupo con DBP que en los prematuros sin DBP, y éstos a su vez tienen valores más bajos que los controles nacidos a término.

En general, hay una tendencia hacia la mejoría clínica a medida que pasan los años36–38. Los síntomas respiratorios van disminuyendo progresivamente y la mayoría de los sujetos nacidos pretérmino pueden hacer, aparentemente, una vida normal. No obstante, la tos y las sibilancias serán algo más frecuentes que en la población general, así como los síntomas tras el ejercicio físico. A medida que los niños van creciendo, la relación entre los síntomas clínicos y la función pulmonar va desapareciendo, y se encuentran pacientes con escasos o nulos síntomas respiratorios que presentan alteraciones en la función pulmonar35.

El análisis de los flujos espiratorios muestra una limitación importante al flujo aéreo en los primeros 3 años de vida39–41. Aunque hay estudios que muestran una mejoría progresiva entre el primer y el tercer año de vida, hay otros que demuestran que puede incluso deteriorarse durante el primer año. Hofhuis et al42, al medir la capacidad residual funcional (FRC) y el flujo máximo a FRC (V′max FRC) en niños muy inmaduros con DBP, encontraron valores reducidos a los 6 meses y empeoramiento a los 12 meses. Este empeoramiento reflejaba probablemente el efecto conjunto del daño pulmonar no resuelto más las interferencias relacionadas con la prematuridad en sí, todo ello en un momento en el que el niño crece muy rápido. Baraldi y Filippone41,43 mostraron que los lactantes que a los 10–20 días de vida tenían menor compliance respiratoria también tenían valores más bajos de flujos espiratorios a la edad de 2 años. Al estudiar a los niños más adelante, comprobaron que también existía correlación entre los valores del V′max FRC medido a los 2 años y las cifras del FEV1 y de los flujos mesoespiratorios (FEF25–75) en años posteriores, e indicaron que la alteración de la función pulmonar persiste más allá de los 3 primeros años de vida. Tepper et al39, al comparar a niños prematuros con y sin DBP con niños a término a la edad de un año, encontraron que los pacientes con DBP tenían una reducción significativa de la capacidad vital forzada (FVC) y de los flujos espiratorios a esa edad, con mejoría de la FVC posteriormente, pero que el flujo espiratorio permanecía al 50% de la normalidad todavía a los 17 meses. Este estudio coincidió con otro, en el que se observó una mejoría evidente de la FVC durante los 3 primeros años, que incluso llegó a la normalidad, pero persistía una obstrucción importante de la vía aérea en todos los pacientes con DBP moderada y grave44. Podríamos deducir de estos estudios que el crecimiento del parénquima pulmonar va más o menos paralelo al crecimiento del niño debido a la multiplicación alveolar, mientras que la función de la vía aérea no crece al mismo ritmo.

La disfunción de la vía aérea mantenida en el tiempo refleja la gravedad de la enfermedad respiratoria neonatal ya que, aunque hay estudios que no han encontrado correlación entre los valores de los flujos espiratorios en lactantes con DBP y la duración de la VM o de la oxigenoterapia en el período neonatal40,41, las medidas pulmonares mecánicas que reflejan la gravedad de la enfermedad neonatal sí se han correlacionado bien con alteración posterior de la función pulmonar en niños preescolares. Talmaciu et al45 encontraron que los niños con DBP que aún requerían suplemento de oxígeno después de los 2 años de edad tuvieron los parámetros relacionados con el flujo más bajos que los que no necesitaban oxígeno. En cuanto a los volúmenes pulmonares, al estudiarlos por pletismografía en los niños con DBP, demostraron que aunque la capacidad pulmonar total (TLC) era normal, la FRC, el volumen residual (RV) y el cociente RV/TLC estaban elevados al año de edad. Estos hallazgos indican también una obstrucción significativa de las vías aéreas y un atrapamiento aéreo en el primer año de vida40,46.

Tras estudiar la función pulmonar tanto en los primeros años como más adelante, se ha ido observando que aunque los niños con DBP son los que tienen mayor afectación de la función pulmonar, los pretérmino “sanos”, o sea, sin enfermedad respiratoria neonatal, también muestran peor función pulmonar y mayor morbilidad respiratoria que los niños nacidos a término. Ante esto, se han realizado numerosos estudios en los primeros meses de vida para valorar la importancia que tiene la prematuridad per se en la alteración de la función pulmonar. Recordemos que la vía aérea está completamente formada a las 16–18 semanas de gestación durante la fase seudoglandular, que los alvéolos no comienzan su desarrollo hasta después de la semana 28 durante la fase sacular y que sólo el 30% del número total de alvéolos del adulto está formado al llegar al término. Las vías respiratorias continúan creciendo después del parto, doblan su diámetro y triplican su longitud hasta la edad adulta, pero no aumentan en número; sin embargo, los alvéolos siguen creciendo tanto en número como en tamaño, sobre todo en los 2 primeros años de vida.

Hjalmarson y Sandberg47 midieron la función pulmonar de niños pretérmino “sanos” cuando llegaron al término y la compararon con la de niños nacidos a término. Los pretérmino tuvieron moderada reducción en la FRC y en la eficiencia de la mezcla de gases, probablemente por la afectación en el desarrollo de las unidades terminales respiratorias. Yuksel y Greenough48 encontraron un incremento de la resistencia de la vía aérea en prematuros sanos a los 6 y a los 20 meses de edad. Otros 2 estudios han evaluado los flujos espiratorios máximos en prematuros durante su primer año de vida. En uno de ellos49 no se encontró una reducción significativa en el V′max FRC a las 2–3 semanas de nacer en prematuros sanos al compararlos con controles nacidos a término, pero sí se encontró una disminución significativa de este flujo cuando evaluaron a los niños al año de edad. Por el contrario, Friedrich et al50, usando técnicas distintas, encontraron flujos espiratorios reducidos ya en el primer mes de vida en 62 niños menores de 37 semanas asintomáticos, e indicaron que incluso sin enfermedad respiratoria neonatal ni daño por soporte ventilatorio los niños pretérmino tienen una reducción innata en los flujos máximos espiratorios, lo que reforzó la hipótesis de que la prematuridad per se desempeña un papel importante en el desarrollo de la obstrucción de la vía aérea. De forma interesante, estos mismos autores51 encontraron que a los 2 años persistían reducidos los flujos y la FVC era normal; el incremento de los parámetros de función pulmonar fue proporcional al crecimiento somático y similar entre prematuros y los niños a término, lo que indica que el “catch-up” en la función pulmonar no tiene lugar en los primeros 2 años de vida, como sería lógico pensar teniendo en cuenta el rápido crecimiento del pulmón en esos 2 años. Gappa et al52 presentaron datos de prematuros con y sin DBP de 3 países europeos (Inglaterra, Alemania y Holanda) en los que existía función pulmonar reducida al año de edad, independientemente del modo de ventilación durante el período neonatal. Estos autores coinciden con Jobe53 en que posiblemente el pulmón de estos niños va creciendo a un ritmo distinto al de sus vías aéreas, y cada vez parece más evidente que la reducción de la función pulmonar que sigue tras el parto pretérmino está relacionada con anormalidades en el desarrollo, independientemente de la gravedad de la enfermedad inicial y de los efectos del tratamiento ventilatorio empleado, y condiciona un riesgo incrementado de enfermedad respiratoria en los primeros años de vida en estos niños. Aunque todavía hay muchas lagunas en la comprensión del crecimiento y el desarrollo pulmonar y de la respuesta del sistema respiratorio a insultos precoces, todo lo expuesto anteriormente nos reafirma que los cuidados prenatales y la prevención de la prematuridad serán tan importantes para la salud respiratoria a largo plazo como las nuevas mejoras en la ventiloterapia durante el período neonatal.

Numerosos estudios evalúan los efectos de la prematuridad y la DBP en la función pulmonar de los niños en edad escolar. Hakulinen et al37 analizaron la morbilidad respiratoria y la función pulmonar en 72 niños cuando tenían entre 6 y 9 años de edad; de ellos, 42 eran pretérmino y dentro de este grupo había 10 niños que habían tenido DBP, 19 necesitaron VM en el período neonatal pero no desarrollaron DBP, y 13 no tuvieron DBP ni necesitaron VM. El resto (30 niños) habían nacido a término sin ninguna enfermedad. El 40% de los niños con DBP tuvo sibilancias recurrentes hasta los 6 años y el 50% tuvo algún ingreso por causa respiratoria, también en este grupo se encontraron valores más bajos de conductabilidad específica y valores más elevados de FRC y RV. El grupo de niños prematuros que necesitó VM en el período neonatal tuvo menos sibilancias a los 6 años y menores tasas de hospitalización que el grupo con DBP, pero más que las de los otros 2 grupos. En este estudio no se encontró alteración de la función pulmonar en los pretérmino sanos. Doyle54 estudió la función respiratoria en 240 niños australianos a la edad de 8 años, nacidos con edad gestacional inferior a 30 semanas y peso inferior a 1.000g, y la comparó con la de un grupo control de 208 niños de la misma edad nacidos a término. Los parámetros relacionados con el flujo aéreo estaban significativamente disminuidos en el grupo de niños pretérmino y de muy bajo peso comparados con los del grupo control. Además, el porcentaje de niños con el FEV1 inferior al 75% fue del 19% en los pretérmino frente al 2,4% en los nacidos a término (p<0,0001). En el grupo de los pretérmino, los que habían tenido DBP en el período neonatal y los que más tarde tuvieron sibilancias tenían reducidos significativamente los parámetros relacionados con el flujo aéreo (fig. 7). El 24,7% de los pretérmino tuvo síntomas compatibles con asma y alteraciones de la función pulmonar (55 demostraron que a los 10 años persistían las anomalías funcionales relacionadas con los flujos espiratorios en niños nacidos con peso inferior o igual a 1.500g, tuvieran o no DBP. En 1993, Rona et al56 observaron que cada semana extra de gestación reduce el riesgo de sibilancias tardías en un 10% y encontraron disminución de los flujos espiratorios en niños prematuros en la edad escolar, independientemente de la enfermedad respiratoria neonatal.

Figura 7.

Función pulmonar en 240 niños pretérmino a la edad de 8 años54.

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Como vemos, aunque es difícil comparar unos estudios con otros debido a las distintas edades gestacionales de los niños estudiados, a los distintos grupos control, a las distintas definiciones de DBP utilizadas en cada uno y a los distintos cuidados perinatales de cada centro, hay una serie de conceptos que parecen estar claros: los niños en edad escolar con una historia de DBP tienen menor FEV1 que los niños nacidos pretérmino sin enfermedad pulmonar, y éstos a su vez tienen este flujo más bajo que los nacidos a término. No hay diferencias en la TLC ni en la FRC en la edad escolar entre niños nacidos prematuramente con y sin DBP al compararlos con los nacidos a término, aunque el cociente RV/TLC que refleja el atrapamiento aéreo permanece más elevado en los niños con DBP que en el resto de los niños estudiados.

Aunque existe una mejoría de la función pulmonar a medida que van pasando los años57,58, hay estudios en los que se demuestra que aún en la adolescencia y en los adultos jóvenes pueden existir alteraciones de ésta. Northway et al5, 20 años después de describir la enfermedad, encontraron que tanto el FEV1 como el FEF25–75 y la FVC eran más bajos en los 26 adolescentes y adultos jóvenes diagnosticados de DBP en el período neonatal que en los 2 grupos control (prematuros sin DBP y nacidos a término). La resistencia de la vía aérea fue mayor, y la conductabilidad específica fue más baja. El único factor de riesgo que encontraron para esta alteración de la función pulmonar fue la DBP, pero no encontraron asociación con el peso al nacer, la edad gestacional ni ninguna otra variable neonatal. También tenían más sintomatología respiratoria (sibilancias, episodios de neumonía, uso de medicación inhalada, limitación al ejercicio, etc.) los del grupo con DBP que los otros 2 grupos. Doyle et al59 estudiaron la función pulmonar en la adolescencia tardía en 147 sujetos con antecedentes de prematuridad y comprobaron que persistían las alteraciones de la función pulmonar en los que tuvieron DBP, y que en este grupo, además, existía un deterioro de ésta entre los 8 y los 18 años. Los pretérmino sin DBP en su conjunto tenían función pulmonar dentro de los rangos normales, pero existía alguna reducción en las variables relacionadas con los flujos espiratorios. Anand et al38 observaron que a los 15 años los niños que habían nacido con menos de 1.500g tenían con más frecuencia tos crónica, sibilancias y asma que el grupo de niños nacidos con peso normal y, al realizarles estudio de función pulmonar, encontraron obstrucción de las medianas y pequeñas vías respiratorias. En esta serie no hubo diferencias importantes en la función pulmonar entre los que necesitaron soporte respiratorio en el período neonatal y los que no lo necesitaron. En otra serie de 46 niños con menos de 1.000g estudiados a los 17 años, Halvorsen et al32 concluyeron que el parto prematuro está asociado a mayor morbilidad respiratoria en esas edades y a alteraciones de la función pulmonar, pero los que tuvieron DBP muestran peores cifras en los parámetros espirométricos relativos al flujo espiratorio que el resto. La gravedad de la DBP influye de forma negativa en la función pulmonar.

Narang et al60, en un estudio longitudinal de la función pulmonar desde la infancia hasta la edad adulta en sujetos nacidos pretérmino, encontraron que a los 21 años persistían los síntomas respiratorios en un porcentaje considerable, pero no hallaron obstrucción de la vía aérea ni hiperrespuesta bronquial (HRB), lo que sí existía cuando estudiaron a esta misma población entre los 7 y los 9 años. Posiblemente la normalidad de la función pulmonar en esta muestra se debió al escaso número de sujetos con DBP y a la mayor edad gestacional (31,5 semanas frente a 28 semanas de la serie de Halvorsen, 30 semanas de la serie de Anand y 28 semanas de la serie de Doyle). La diferencia que existe en cuanto a la obstrucción de la vía aérea con la serie de Anand podría explicarse por las diferentes edades de los sujetos (15 frente a 21 años) y la posibilidad de que la función de la vía aérea continúe normalizándose más allá de la adolescencia, sobre todo en varones, en los que el desarrollo pulmonar y torácico no termina hasta el final de la pubertad61. Otro factor que hay que tener en cuenta es la diferencia entre las madres fumadoras en el estudio de Narang (14%) frente a las de la serie de Anand (45%). Por otra parte, Vrijlandt et al62 aportaron que a los 19 años los sujetos con antecedentes de prematuridad tenían valores espirométricos dentro del rango normal, pero estos valores eran más bajos que los del grupo control; en su serie había una mayor incidencia de DBP y una menor edad gestacional. Koumbourlis et al58, al estudiar a niños con antecedentes de DBP, encontraron descenso del FEF25–75 en el 50% de ellos, tanto a los 8 como a los 15 años. De éstos, la mayoría respondió a los broncodilatadores o tuvo un test de metacolina positivo, lo que indica que la obstrucción de las pequeñas vías aéreas está relacionada de algún modo con la HRB. El FEV1, la FVC, la TLC, el CV y la FRC fueron normales en ambas edades.

Como vemos, con el crecimiento parecen ir normalizándose los volúmenes pulmonares y, sin embargo, persisten ciertas anomalías en la función de las vías respiratorias, así como atrapamiento aéreo. Esto indica que el proceso de reparación del parénquima pulmonar no va paralelo al proceso de normalización de la vía aérea.

Aunque no existen estudios relevantes sobre las implicaciones que la prematuridad y la DBP puedan tener en la edad adulta tardía, se especula que la alteración de la función pulmonar que se observa en la infancia y la adolescencia puede tener consecuencias posteriores y facilitar enfermedades respiratorias obstructivas, como la EPOC5,8,32,89,90. Como sabemos, en sujetos normales, el FEV1 va aumentando progresivamente hasta alcanzar su valor máximo en la edad adulta joven, permanece estable durante varios años y luego comienza a disminuir lentamente (alrededor de 30ml al año) hasta la senectud, aunque nunca alcanza valores incapacitantes91. La situación es más compleja en sujetos fumadores, en los que el descenso de los valores del FEV1 puede ser más rápido (incluso 60ml/año), lo que puede desarrollar una enfermedad obstructiva grave. Si aplicamos este modelo a los supervivientes de DBP, en los que la función pulmonar es subóptima debido al daño pulmonar en el período perinatal y parten de un FEV1 inferior o igual al 80% del teórico, podemos concluir que pueden llegar a tener enfermedad pulmonar crónica en la edad adulta, y de manera más preocupante en el caso de fumadores (fig. 11). Se estima que la reducción en la función respiratoria de los fumadores que han sido prematuros es varias veces mayor que la de fumadores nacidos a término92.

Figura 11.

Cambios en el flujo espiratorio en el primer segundo. Modelo teórico en supervivientes de displasia broncopulmonar y sujetos sanos91.

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Concluimos que la DBP no puede considerarse una enfermedad exclusiva de la edad pediátrica, ya que los sujetos con esta enfermedad tienen síntomas respiratorios durante la infancia, la adolescencia e incluso en la edad adulta joven. Con frecuencia, persisten alteraciones de la función pulmonar, sobre todo las relacionadas con los flujos espiratorios. A pesar de las similitudes con el asma bronquial, comprobamos que el comportamiento fisiopatológico es distinto.

Aunque menos intensos, también se observan síntomas respiratorios y alteraciones de la función pulmonar en prematuros que no han tenido DBP.

Tras lo expuesto, consideramos de gran valor el seguimiento a largo plazo de los niños prematuros porque pueden constituir un sustrato importante para el desarrollo de la EPOC en edades tardías, sobre todo si se asocian otros factores, como el tabaquismo.