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Vol. 88. Num. 6.01 June 2018
Pages 299-356
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Vol. 88. Num. 6.01 June 2018
Pages 299-356
Special Article
DOI: 10.1016/j.anpede.2017.06.006
Hypophosphatasia: Clinical manifestations, diagnostic recommendations and therapeutic options
Hipofosfatasia: manifestaciones clínicas, recomendaciones diagnósticas y opciones terapéuticas
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Gabriel Ángel Martos-Morenoa,
Corresponding author
gabrielangelmartos@yahoo.es

Corresponding author.
, Joan Calzadab, María L. Coucec, Jesús Argentea,d
a Servicio de Endocrinología, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Instituto de Investigación Sanitaria La Princesa, Departamento de Pediatría, Universidad Autónoma de Madrid, CIBERobn, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spain
b Respuesta inflamatoria sistémica en pediatría, Institut de Recerca Sant Joan de Déu, Sección de Reumatología Pediátrica, Servicio de Pediatría, Hospital Sant Joan de Déu, Esplugues de Llobregat, Barcelona, Spain
c Unidad de Diagnóstico y Tratamiento de Enfermedades Metabólicas Congénitas, Servicio de Neonatología, Complejo Hospitalario Universitario de Santiago, CIBERER, IDIS, Santiago de Compostela, La Coruña, Spain
d Instituto de Alimentación IMDEA, CEI UAM+CSIC, Madrid, Spain
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Tables (6)
Table 1. Clinical features of perinatal forms of hypophosphatasia.
Table 2. Clinical features of infantile hypophosphatasia and odontohypophosphatasia.
Table 3. Clinical features of childhood hypophosphatasia.
Table 4. Situations that may be associated with low alkaline phosphatase activity.
Table 5. Reference intervals (IU/L) for total alkaline phosphatase activity.
Table 6. Differential diagnosis of hypophosphatasia in the paediatric age group.
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Abstract

Hypophosphatasia is a very rare bone metabolism disorder caused by a deficiency in alkaline phosphatase activity, due to mutations in the ALPL gene. Its clinical hallmark is the impairment of skeletal and tooth mineralization, although extra-skeletal manifestations are frequent. Its phenotypic spectrum is widely variable from a subtype with exclusive odontological impairment (odontohypophosphatasia) to five subtypes with systemic involvement, classified according to the age at the onset of the first symptoms (four of them in the paediatric age range: perinatal lethal, perinatal benign, infant and childhood hypophosphatasia). Those subtypes of hypophosphatasia with an earliest onset usually involve a worse prognosis, due to the risk of developing potentially lethal complications, such as seizures or severe respiratory insufficiency, secondary to rib cage malformations. Due to the extremely low prevalence of the severe forms of hypophosphatasia, its clinical variability and overlapping phenotypic features with several more prevalent conditions, the diagnosis of hypophosphatasia in the clinical setting is challenging. However, its potential lethality and impact on the patient's quality of life, along with the recent availability of an enzyme replacement therapy, increases the relevance of the early and accurate identification of patients affected with hypophosphatasia. On the basis of published evidence and clinical experience, this article suggests an algorithm with practical recommendations for the differential diagnosis of childhood hypophosphatasia, as well as an updated review of current therapeutic options.

Keywords:
Hypophosphatasia
Hypo-mineralization
Alkaline phosphatase
Asfotase alfa
Resumen

La hipofosfatasia es una enfermedad ultra-rara del metabolismo mineral óseo causada por un déficit de actividad de la fosfatasa alcalina, debido a la existencia de mutaciones en el gen ALPL. Clínicamente, se caracteriza por el desarrollo de hipomineralización esquelética y dental, junto con la frecuente aparición de manifestaciones extraesqueléticas. Su espectro fenotípico es muy variable y engloba una forma de afectación exclusivamente odontológica (odontohipofosfatasia) y 5 subtipos de afectación sistémica diferenciados según el momento de inicio de los síntomas (4 de los cuales se desarrollan en la edad pediátrica: formas perinatal letal, perinatal benigna, del lactante e infanto-juvenil). Las formas de inicio más precoz presentan, generalmente, peor pronóstico, debido a la posibilidad de desarrollar complicaciones potencialmente letales, como la dificultad respiratoria grave por malformaciones torácicas o la presencia de convulsiones. Debido a la baja prevalencia de las formas graves de la enfermedad, y a su variabilidad y solapamiento fenotípico con otras patologías más prevalentes, el diagnóstico de la hipofosfastasia en la práctica clínica constituye un reto. No obstante, su potencial gravedad e impacto sobre la calidad de vida de los pacientes, así como la reciente disponibilidad de un tratamiento de reemplazo enzimático específico, confieren particular relevancia a la correcta identificación de los pacientes afectos de hipofosfatasia. A partir de la evidencia publicada y la experiencia clínica, en el presente artículo se propone un algoritmo con recomendaciones prácticas para el diagnóstico diferencial de la hipofosfatasia en niños, así como una revisión actualizada de las opciones de tratamiento existentes.

Palabras clave:
Hipofosfatasia
Hipomineralización
Fosfatasa alcalina
Asfotasa alfa

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