Las hemoglobinopatías resultan de mutaciones en los genes que codifican las cadenas globínicas α y β de la molécula de hemoglobina (Hb), y son los desórdenes hereditarios más comunes en los seres humanos1: afectan aproximadamente al 7% de la población mundial2 y están caracterizados por la síntesis reducida o la ausencia de las cadenas globina (talasemias), o por la síntesis de cadenas estructuralmente anormales de la molécula de Hb (variantes estructurales).

Actualmente, se han descrito más de 1.200 mutaciones en los genes que codifican las cadenas globinas. No obstante, las más frecuentes en Venezuela y clínicamente significativas son las variantes estructurales S, C y la betatalasemia3,4.

La Hb S es la variante estructural más común y resulta de la sustitución del ácido glutámico por valina en la posición 6 de la cadena betaglobina5. Su herencia en forma homocigota produce un cuadro clínico denominado drepanocitosis o anemia falciforme. Pertenece al grupo de las hemoglobinopatías estructurales, que son una enfermedad genética autosómica recesiva, que puede expresarse bajo 4 formas diferentes: primero, la forma heterocigota, conocida también como rasgo falciforme, rasgo drepanocítico o portador de Hb AS; segundo, la forma homocigota o anemia de células falciforme; tercera, el doble heterocigoto HbS-betatalasemia y, por último, el doble heterocigoto con otras variantes estructurales, tales como Hb C y Hb D6.

El gen falciforme generalmente sólo produce manifestaciones clínicas en el estado homocigoto o en los dobles heterocigotos; los individuos con el rasgo falciforme, por lo general, son asintomáticos y no presentan anemia.

La Hb C es una variante de la Hb que se forma por la sustitución del ácido glutámico por lisina; es una mutación puntual en la posición 6 de la cadena betaglobina y representa la segunda en frecuencia mundial. La Hb C induce la deshidratación del eritrocito y la formación intracelular de cristales. Los individuos homocigotos (CC) presentan sintomatología caracterizada por anemia hemolítica de intensidad de leve a moderada7. El doble heterocigoto Hb SC frecuente en nuestra población conduce a un desorden falciforme grave; sin embargo, es menos grave comparado con el que produce la anemia drepanocítica.

En Venezuela, desde hace varias décadas, se han estudiado la frecuencia y la distribución de las diferentes hemoglobinopatías, teniendo siempre como meta la búsqueda y la implementación de diferentes metodologías para identificar los pacientes antes de que aparezcan síntomas clínicos irreversibles8–16.

La anemia falciforme o anemia drepanocítica cumple con todas las características que se exigen para incluirla en los estudios de diagnóstico precoz17, por lo que su estudio sistemático se hace inminente.

Se ha establecido que el diagnóstico neonatal de la anemia falciforme puede disminuir sustancialmente la morbimortalidad durante los 5 primeros años de vida de los infantes18,19. De allí la necesidad de incorporar en Venezuela, donde la drepanocitosis representa un problema de salud pública, una red de cribado neonatal. En Venezuela, el programa de diagnóstico neonatal de hemoglobinopatías se inició en el año 2006, y se unió a la red de cribado neonatal de fenilcetonuria e hipotiroidismo de la Unidad de Errores Innatos del Metabolismo del Instituto de Estudios Avanzados (IDEA).

En algunos países de Europa20–22 y Norteamérica1,23, la detección de hemoglobinopatías estructurales como parte de sus programas de cribado neonatal23 es de carácter obligatorio, lo que ha aportado importantes datos sobre la distribución y la prevalencia de estas variantes en la población infantil.

Por otro lado, esta información proporciona a los trabajadores de la salud una oportunidad para realizar supervisión médica precozmente a los neonatos, incorporarlos al tratamiento profiláctico, y darles asesoramiento genético y orientación a sus familiares20.

Este estudio se llevó a cabo en el Laboratorio de Investigación de Hemoglobinas Anormales (LIHA), ubicado en el Hospital Universitario de Caracas, y en el Instituto Anatómico José Izquierdo de la Facultad de Medicina de la Universidad Central de Venezuela, en cooperación con el IDEA. El Comité de Bioética del Hospital Universitario de Caracas aprobó este estudio siguiendo las directrices de la declaración de Helsinki y del Código de Bioética y Bioseguridad del FONACIT.

Luego del análisis de las 101.301 muestras de sangre de talón de neonatos provenientes de diferentes centros hospitalarios de Venezuela, se encontró que 1.989 (1,96%) recién nacidos presentaron alguna variante estructural conocida. Los fenotipos más frecuentes fueron Hb fetal AS y Hb fetal AC, seguidos de Hb fetal AD, Hb fetal SC y Hb fetal SD (tabla 1), lo que confirmó, una vez más, que la Hb S es la variante estructural más frecuente en Venezuela, seguida por las variantes C y D.

De los neonatos que resultaron positivos para alguna de las variantes estructurales, se les realizó estudios de confirmación a 163 de ellos (tabla 2). En todos los casos estudiados no se encontró ningún caso falso positivo.

En el estudio confirmatorio, la variante S siguió siendo la más frecuente. De los 163 neonatos reestudiados, 120 presentaron la Hb S en cualquiera de sus combinaciones (73,62%); de éstos, 101 fueron portadores (Hb AS) y 6 fueron homocigotos para la Hb S (tabla 2). Sólo se encontró un infante con Hb SA2, al que se catalogó inicialmente como Hb AS en la prueba de primera intención. El diagnóstico se complementó con el estudio de todo el grupo familiar.

Este estudio confirmó que la Hb S es la de mayor prevalencia entre las variantes estructurales encontradas en los neonatos estudiados. Estos resultados están en concordancia con los obtenidos en diferentes estudios de tamizaje neonatal llevados a cabo en varias regiones de Brasil y Colombia, donde la Hb S también fue la de mayor prevalencia24–27, lo que indica que la alta incidencia de esta variante posiblemente se deba a la mezcla racial, con un alto componente africano proveniente de diferentes regiones de África e introducido durante la colonia con la llegada de los esclavos a América5,26–27.

Los beneficios del diagnóstico y la intervención precoz en esta enfermedad tienen una amplia difusión en todo el mundo con sistemas para la detención temprana de estas afecciones28. Por medio de los programas de cribado neonatal de hemoglobinopatías se logra reducir las tasas de morbimortalidad en los primeros 5 años de vida. Además, el uso profiláctico de penicilina, la administración de vacunas antineumococo y otros cuidados especializados29 aumentan significativamente la sobrevida y la calidad de vida de los niños con anemia drepanocítica, y disminuyen las secuelas y las complicaciones clínicas30; éste es el fundamento principal del cribado neonatal de hemoglobinopatías31.

La cromatografía líquida de alta resolución con el programa Sickle Cell Short está específicamente diseñada para proporcionar un resultado cualitativo de las Hb A, F, S, C, D y E. Para los propósitos del cribado o el tamizaje neonatal, un resultado cualitativo es todo lo que se requiere inicialmente. Esta técnica es ampliamente usada para el cribado y la confirmación de hemoglobinopatías en recién nacidos, con una alta especificidad y sensibilidad. Con ella se pueden detectar las variantes estructurales más ampliamente extendidas por todo el mundo en un tiempo muy corto (3min/muestra), lo que es necesario debido al gran número de muestras que deben procesarse. Otra de las bondades que presenta esta metodología es que permite trabajar con concentraciones de muestras muy pequeñas, lo que facilita el trabajo en conjunto con otros programas de cribado, como es nuestro caso, pues debe recordarse que por la corta edad de los neonatos existe la dificultad de tomar grandes cantidades de sangre. Recientemente, se han reportado las ventajas de la utilización de la técnica de HPLC-CE en el estudio de las hemoglobinopatías en Venezuela16, que ha demostrado ser sensible y precisa en el estudio de grandes volúmenes de muestras, así como tener alto poder de resolución y reproducibilidad de los resultados.

Otro objetivo importante de los programas de cribado neonatal de hemoglobinopatías es el estudio del grupo familiar, lo que permite diagnosticar a uno o a ambos padres y a otros hijos, si los hubiera, con la finalidad de informarles su riesgo y, al mismo tiempo, proporcionarles consejo genético y sobre las opciones para evitar nuevos embarazos, debido a que en varios de los casos estudiados se encontró a hermanos también portadores e incluso de otras variantes hemoglobínicas.

Las técnicas de detección utilizadas hasta ahora han demostrado ser de gran sensibilidad y especificidad; el 100% de las familias a las que se les realizó la reconfirmación (estudio de segunda intención, tabla 2) fueron positivas para una o 2 alteraciones. Actualmente se está optimizando el canal de comunicación entre el laboratorio de diagnóstico, los diferentes centros hospitalarios y los familiares, con el fin de que cada vez sean más los grupos familiares estudiados. En este sentido, se está coordinando un grupo multidisciplinario que permita orientar al paciente no sólo desde el punto de vista clínico, sino también psicológico y social, lo que permitirá una atención integral y su incorporación total a la sociedad.

La alta incidencia de variantes estructurales en Venezuela5,16 se ha convertido en un problema de salud pública y, aunado a la alta distribución de la Hb S entre los neonatos estudiados, evidencia la necesidad de establecer de manera permanente el cribado universal de hemoglobinopatías en la población venezolana.

Este trabajo fue financiado por el FONACIT S1-200200539, G-2005000373, MC 2007001066. ECOS- NORD PI2007001066 y CODECIH-UC 2005-011.